支气管哮喘发病机制相对复杂，且尚未阐明，学者认为其病理生理变化亦气道敏感性增高，喘息阈值降低为主，急性发作时以显著呼气性呼吸困难为主[1]。目前临床对支气管哮喘治疗主要以抗炎、预防复发，减少并发症为主要手段，为提高支气管哮喘的临床治疗效果[2]。对支气管哮喘治疗，近年多种临床治疗指南推荐用激素联合其他药物综合干预，以便有效改善患者临床症状，降低激素用量[3]。其中茶碱类药物在扩张支气管同时，还有一定的抗炎及免疫调节功能，其与小剂量糖皮质激素（GC）联合使用能有效改善患者临床症状，达到预防复发的目的[4-5]。为更好提高支气管哮喘临床治疗效果，减少激素用量，本研究探讨吸入小剂量GC 联合茶碱治疗的临床价值，现报道如下。

选择2018年4月～2019年4月大连大学附属中山医院收治的80 例支气管哮喘患者为研究对象，入组前签署入组同意书并申报医院医学伦理委员会批准。观察组中，男18 例，女22例；年龄18～60 岁，平均（45.6±1.9）岁；支气管哮喘病程5～25年，平均（13.5±1.5）年；因哮喘急性发作住院次数2～9 次，平均（3.7±0.4）次。对照组中，男19 例，女21例；年龄18～60 岁，平均（45.5±2.0）岁；支气管哮喘病程5～26年，平均（13.6±1.6）年；因哮喘急性发作住院次数2～8 次，平均（3.8±0.4）次。两组的一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。纳入标准：支气管哮喘诊断明确，年龄18～60 岁，目前处于支气管哮喘稳定期，精神状况正常，文化程度小学及以上。排除标准：急性发作、合并严重心脏、肝脏及肾脏等重要脏器功能障碍、合并肺部感染、免疫系统疾病、合并恶性肿瘤、入组前1 个月用全身免疫抑制剂、对拟定使用药物过敏等。按照随机数字表法分为两组，每组各40 例。

观察组采用吸入二丙酸倍氯米松（葛兰素史克，国药准字H20056231，批号201803125）250 μg/次，2 次/d，联合口服缓释茶碱（海南普利制药，国药准字H1096 0283，批号20180330DF）0.2 g/次，2 次/d。对照组采用吸入二丙酸倍氯米松（葛兰素史克，国药准字H20056 231，批号201803125）500 μg/次，2 次/d，两组连续治疗4 周为1 个疗程。

比较两组治疗前后的炎症指标变化情况；比较两组治疗前、治疗后1 周、治疗1 个月的哮喘控制测试试验结果为标准（ACT）评分情况；比较两组治疗期的不良反应发生情况，包括皮肤瘙痒、水钠潴留、血糖异常等。随访1年，比较两组的复发次数及因哮喘急性发作而住院的次数。

炎症因子指标包括肿瘤坏死因子-α（TNF-α，双抗体单步夹心法，正常值5～100 ng/L）和超敏C 反应蛋白（hs-CRP，胶乳增强免疫比浊法，＜10 mg/L）；哮喘临床症状控制情况以哮喘控制测试试验结果为标准（ACT），指标包括生活质量、呼吸情况、睡眠情况、药物使用情况、治疗有效情况等，得分0～5 分，得分越高说明哮喘临床症状控制越理想，患者预后越理想；不良反应主要观察：皮肤瘙痒、水钠潴留、血糖异常发生情况。

采用SPSS 20.0 统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t 检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2 检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

治疗前两组的TNF-α 和hs-CRP 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.0）；治疗后1 个月，两组的TNF-α和hs-CRP 水平低于治疗前，且观察组的TNF-α 和hs-CRP 水平低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）（表1）。

表1 两组治疗前后炎症指标的比较（±s）

治疗前两组ACT 评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后1 周和1 个月，两组的ACT 评分高于治疗前，且观察组的ACT 评分高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

表2 两组治疗前后ACT 评分的比较（分，±s）

与本组治疗前比较，#P＜0.05

治疗期观察组出现皮肤瘙痒、水钠潴留、血糖异常等总发生率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表3）。

表3 两组治疗期不良反应总发生率的比较（n）

随访1年，观察组的复发和因哮喘急性发作而住院次数低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表4）。

表4 两组复发和因哮喘急性发作住院情况的比较（次，±s）

支气管哮喘其病理生理基础为气道炎症反应增高，敏感性增强[6]，吸入GC 能有效降低支气管黏膜中肥大细胞水平与活性，而起到抑制肺内炎症细胞如巨噬细胞介质的释放[7]，还可抑制淋巴细胞、嗜酸性粒细胞释放，降低机体炎症反应水平，改善气道高反应性状态[8]。茶碱类药物有一定扩张支气管效果，以及抑制炎症反应，调节机体免疫能力等功能[9]。

对哮喘患者单纯应用GC 无法有效控制哮喘发作，如加大剂量则可能因长期大剂量应用GC 而引起局部与全身不良反应，导致骨代谢障碍，出现骨质疏松，影响能量物质代谢而出现向心性肥胖，抑制机体炎症反应而导致免疫力降低等[10]。对支气管哮喘者如单纯使用大剂量GC 虽可短时间控制临床症状，但不利于长期应用。以往研究结果[11]提示针对支气管哮喘，茶碱联合小剂量GC 治疗，能有效缓解患者呼吸功能，改善肺功能及氧合状况，减少哮喘复发。本研究使用茶碱联合小剂量GC 治疗，相对于对照组的大剂量GC，比较两组炎症指标显示，观察组的炎症指标中TNF-α 和hs-CRP 水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。提示对支气管哮喘应用茶碱联合小剂量GC 治疗，能有效降低机体炎症反应[12]。可能为对支气管哮喘，本研究观察组用茶碱联合小剂量GC 治疗，在吸入小剂量GC 同时联合小剂量茶碱治疗，将常规用GC 用量降低，在利用GC 治疗效果同时，有效的减少因大剂量长时间使用而出现的不良反应有关[13]。

另外以往研究[14]对哮喘患者ACT 评分研究亦显示，茶碱联合小剂量GC 治疗，对提高患者ACT 评分有积极意义。本研究则比较两组治疗中ACT 评分发现，治疗后1 周和治疗后1 个月，观察组的ACT 评分高于同期对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。提示对支气管哮喘应用茶碱联合小剂量GC 治疗，对改善哮喘临床症状有重要价值。同时比较两组治疗期间不良反应发生率，治疗期间观察组出现皮肤瘙痒、水钠潴留、血糖异常等总比例低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。提示对支气管哮喘，本研究观察组的不良反应少，安全性高。最后比较两组的复发和因哮喘急性发作而住院情况显示，随访1年，观察组的复发和因哮喘急性发作而住院次数低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。提示对支气管哮喘，本研究观察组能有效减少复发率，减少因急性发作而住院情况的发生。考虑与观察组在用GC 同时联合使用茶碱，茶碱是一种非选择性磷酸二酯酶抑制剂[15-16]，小剂量如低于10 mg/L，即有显著的抗炎与免疫调节作用，能有效抑制哮喘患者炎症细胞释放，降低气道高反应性等有关[17-18]。

综上所述，对支气管哮喘患者用茶碱联合小剂量GC，能有效降低炎症反应，改善临床症状，且不良反应少，对减少哮喘急性发作有重要意义。本研究认为使用茶碱联合小剂量GC 治疗支气管哮喘，其临床价值优于单纯大剂量激素治疗，但目前对小剂量GC 的定义尚未完全阐明，且本研究入组病例较少，为解决以上两个问题，对小剂量GC 联合茶碱治疗支气管哮喘的临床效果研究有待进一步深化。

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Clinical effect of low dose Glucocorticoid combined with Theophylline in treating bronchial asthma

CHEN Xiao-yun TANG Xiao-xiao
The Second Department of Respiratory,Zhongshan Hospital of Affiliated to Dalian University,Liaoning Province,Dalian 116001,China

[Abstract]Objective To explore the clinical effect of low-dose glucocorticoid(GC)combined with Theophylline in the treatment of bronchial asthma.Methods A total of 80 cases with bronchial asthma admitted in Zhongshan Hospital of Affiliated to Dalian University from April 2018 to April 2019 were selected and divided into observation group and control group,40 cases in each group.The observation group was treated with inhaled beclomethasone dipropionate 250 μg/ twice a day combined with oral sustained-release Theophylline,while the control group was treated with inhaled beclomethasone dipropionate 500 μg/ twice a day.After one course of treatment,the changes of inflammatory indicators were compared between the two groups.The results of asthma control test were the changes of standard(ACT)scores during treatment.The recurrence and hospitalization due to acute asthma attack,and the occurrence of adverse reactions during treatment was compared between the two groups.Results The levels of tumor necrosis factor-α(TNFα)and high-sensitivity C-reactive protein(hs-CRP)in the inflammatory indexes of the observation group were lower than those of the control group,the differences were statistically significant(P＜0.05).The ACT score of the observation group was higher than that of the control group at the same time,the difference was statistically significant(P＜0.05).One week after treatment and one month after treatment.the total proportion of skin pruritus,water and sodium retention,abnormal blood glucose and so on in the observation group during treatment were lower than those of the control group,the differences were statistically significant(P＜0.05).After one year of follow-up,the recurrence and hospitalization times due to acute asthma attack in the observation group were lower than those of the control group,the differences were statistically significant(P＜0.05).Conclusion For bronchial asthma,theophylline combined with lowdose GC can effectively reduce inflammatory reaction and improve clinical symptoms with few adverse reactions,which is of great significance for reducing acute attack of asthma.

[Key words]Glucocorticoid;Small dose;Theophylline;Bronchial asthma

（收稿日期：2020-06-16）