卫怡颖1，2 李诗檬1，2 魏文国3 周红刚1，2▲

1.南开大学药学院，天津 300350；2.天津国际生物医药联合研究院，天津 300070；3.天津市第一中心医院皮肤科，天津 300192

[摘要]银屑病是一种由多种因素引起的，易反复发作的慢性炎症性皮肤病。其病程长且难以治愈，并伴随多种并发症，包括银屑病性关节炎、心血管疾病、代谢综合征和肥胖症等，严重影响患者的生活质量。近年来，随着对银屑病发病机制的深入研究，研发出多种能有效治疗银屑病的药物，其中针对银屑病的靶向药物研究取得了很大进展。本文对银屑病的上市药物及临床在研药物作一综述。

[关键词]银屑病；靶向药物；治疗；研究进展

银屑病，又称牛皮癣，是具有很强的遗传易感性的自身免疫性疾病，全球患病率约为2%[1]，其主要症状表现为分界良好的鳞屑红斑，经常在外伤部位（肘部、膝盖的伸肌等部位）出现[2]。银屑病的特征是持续的炎症，导致不受控制的角质形成细胞增殖和功能障碍分化。银屑病斑块的组织学表现为棘皮病（表皮增生），是由真皮树突状细胞（dendritic cells，DC）、巨噬细胞、T 细胞和中性粒细胞组成的炎症浸润造成，新生血管也是银屑病的一个突出特征[1]。近年来，针对银屑病的靶向药物研究取得了重大进展，新型靶向药物越来越多地应用于银屑病的治疗。本文就近年来银屑病的靶向药物研究进展进行综述。

目前认为银屑病的发病机制是具有特定遗传背景的人群在环境（以感染为主）的作用下，通过天然免疫系统过度活化造成的炎症反应。对于银屑病炎症反应始动因素的讨论，目前聚焦于抗菌肽LL-37（37-amino acid peptide starting with two leucines，LL-37）和含凝血酶敏感蛋白-1 基序的解聚蛋白样金属蛋白酶5（a disintegrin-like and metalloprotease domain containing thrombospondin type 1 motif-like 5，ADAMTSL5）。在炎症、感染、创伤等因素作用下，皮肤及关节中LL-37表达异常增高，LL-37 与内源DNA 形成复合物，与浆细胞样树突状细胞（plasmacytoid dendritic cells，pDCs）上的Toll 样受体9（Toll-like receptors 9，TLR9）结合使pDCs 活化[3]，并分泌干扰素（interferon，IFN），打破自身免疫耐受，促进角质形成细胞（keratinocytes，KC）增生和新生血管形成，趋化炎性细胞，导致银屑病的发生。在LL-37 的作用下，pDCs 与骨髓来源的树突状细胞（myeloid DCs，mDCs）分泌白介素-12（interleukin，IL-12）与IL-23，目前研究主要聚焦于“IL-23/辅助性T 细胞17（IL-23/T helper cell 17，IL-23/Th17）通路”。银屑病真皮中的DC 和巨噬细胞产生IL-23，诱导Th17 细胞活化，活化的T 细胞释放IL-17A、IL-17F、IL-22、IL-6 和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factorα，TNF-α）等炎性细胞因子[4-5]。IL-17A、IL-17F 及IL-22 作用于KC，导致表皮增生、棘层肥厚和角化过度等银屑病典型的病理改变。在皮肤炎症微环境下，KC又可产生更多的IL-23 和其他炎症因子、趋化因子，这样就形成IL-23/Th17 正反馈循环，放大并加剧了银屑病慢性炎性病变过程。而ADAMTSL5 作为人类白细胞抗原（HLA）呈递的黑素细胞自身抗原，可导致产生IL-17 的T 细胞活化，从而引发银屑病[6]。

此外，pDCs 与mDCs 还分泌IL-12，IL-12 激活Th1、细胞毒性T 淋巴细胞-1（cytotoxic T lymphocyte-1，Tc1）、Th22 及Tc22 细胞，Th1 和Tc1 细胞能够分泌IFN-γ 和TNF，由此激活KC，同时IFN-γ 还能正反馈激活炎症性mDCs，使其分泌IL-12 增加，进一步加强下游反应[7]。Th22 和Tc22 能够分泌IL-22 及TNF，由此激活KC[8]。激活的KC 不仅细胞增殖分裂速度加快，同时能够释放一些趋化因子与抗菌肽，招募血液中的中性粒细胞聚集在表皮[7]。快速增殖分裂的KC和聚集在表皮中的中性粒细胞释放的细胞因子再次作用于DC，形成放大环，使上述炎症反应进一步放大，造成患者病情加重。

IFN-γ 和TNF-α 作用于KC 和内皮细胞，从而导致抗菌肽的活化、增殖和产生。IFN-γ 在早期银屑病中发挥着重要作用，其诱导Janus 激酶1（Janus kinase 1，JAK1）和JAK3 的交叉磷酸化，从而导致下游的信号传导及转录激活蛋白3（Signal Transducer and Activator of Transcription 3，STAT3）激活。STAT3 因子的激活对于细胞生长很重要，并且能够调节银屑病皮肤损伤中表达的许多基因[9]。同时，IFN-γ 促进DC 释放细胞因子、趋化因子和黏附分子[10]。Abdallah 等[11]研究表明，IFN-γ 与银屑病患病皮肤面积和严重程度指数（psoriasis area and severity index，PASI）呈正相关，因此可作为银屑病疾病活动的生物标志物。

TNF-α 不仅调节DC 的抗原呈递能力，而且还促进T 细胞的浸润。TNF-α 还具有促炎特性，在银屑病中可促进DC 产生IL-23，这表明TNF-α 充当IL-23/Th17 轴的调节剂[12]。Shiga 等[13]研究发现，TNF-α 通过减弱银屑病中TNF/TNF 受体2（TNF/TNF receptor 2，TNF/TNFR2）信号转导直接靶向Th17 细胞。

在炎症反应中，免疫细胞可以通过分泌细胞因子，招募更多的免疫细胞迅速地清除病原体[14]。促炎细胞因子导致炎症介质进一步释放，诱导炎症反应扩大，形成正反馈调节。正常情况下，这一正反馈调节受到一定的调控，如果这种调节机制失灵，机体内免疫细胞被大量活化，进而分泌更多细胞因子，就发生了细胞因子风暴[15]。在新冠肺炎（COVID-19）患者病情急剧加重的进程中，细胞因子风暴占主导地位[16]。表现出炎症反应的巨大威力，也让研究者们更加重视炎症反应中细胞因子间的复杂调控网络。阻断炎症反应中的关键炎症因子是控制炎症的重要方法。在银屑病的治疗中，不同靶点药物的疗效也反映出各细胞因子在炎症反应中的地位。

银屑病是一种慢性复发性疾病，通常需要长期治疗。临床上通常根据银屑病的严重程度选择治疗方案。根据银屑病患病皮肤表面积的百分比和患者的生活质量，银屑病患者通常分为两类：轻度或中度至重度银屑病[17]。临床疾病的严重程度和对治疗的反应可以通过许多不同的评分进行分级。PASI 是银屑病临床试验中评估基线疾病严重程度和监测治疗反应的标准工具，是衡量银屑病严重程度最常用的综合工具[18]。

轻度至中度银屑病可以局部使用糖皮质激素和维生素D 类似物来治疗。中度至重度银屑病通常需要光疗和全身治疗。局部糖皮质激素和维生素D 类似物（调节KC 功能和炎症反应）通常足以治疗轻度疾病。然而，长期使用皮质类固醇激素会有一些副作用[19]，包括功效丧失、皮肤萎缩和反弹或脓疱型银屑病。维生素D 类似物没有皮质类固醇那样严重的副作用，但其治疗效果较差[20]。在中度至重度银屑病的情况下，较为推荐光疗与全身性药物（如甲氨蝶呤）的结合疗法，尤其对于患有银屑病并发症的患者。但甲氨蝶呤的长期使用可能会造成肝损伤。

近几年，已经开发出许多针对银屑病的靶向小分子药物以及生物药，相对于传统疗法，这些药物具有更好的疗效和安全性。本文将探讨治疗银屑病的化学药物和生物药物。

治疗银屑病的上市化学药有15 种，如表1所示，主要是靶向糖皮质激素受体（glucocorticoid receptor，GR）、维生素D 受体（vitamin D receptor，VDR）和维甲酸受体（Retinonic Acid receptors，RARs/Retinoid X receptors，RXRs）的药物。糖皮质激素是治疗银屑病的主要方法，GR 诱导编码抗炎介质的基因，靶向GR 的药物通过干扰促炎信号转导水平减轻炎症反应，从而缓解银屑病症状[21]。Li 等[22]研究表明，用VDR 配体治疗可改善银屑病症状，可能是通过诱导参与皮肤修复的角质化包膜蛋白3（LCE3）基因的表达来实现的。Visconti 等[23]发现VDR 通过影响紧密连接（tight junction，TJ）蛋白的表达维持皮肤屏障稳态。Wang 等[24]研究表明，维甲酸与受体结合可以调节皮肤细胞生长和分化，皮脂的合成和胶原蛋白的产生，并且可通过减少促炎细胞因子的表达水平抑制炎症反应，从而起到治疗银屑病的作用。

治疗银屑病的Ⅲ期临床化学药有5 种，如表2所示，JAK/STAT 信号通路与炎症和银屑病等自身免疫性疾病的发病机制有关，托法替尼（Tofacitinib）可有效抑制JAK1 和JAK3，已被批准用于银屑病性关节炎的治疗[25]。JAK 激酶家族成员酪氨酸蛋白质激酶2（Tyrosine Kinase 2，TYK2）选择性抑制剂BMS-986165是在中国注册的临床药物，在以前没有使用过生物制剂的患者中，BMS-986165 治疗组中达到PASI 75 的患者百分比为12%～81%[26]。

治疗银屑病的Ⅱ期临床化学药有15 种，如表3所示，其中Hemay005 是在中国注册的临床药物。这些药物主要是靶向PDE4、VDR 以及神经生长因子/神经生长因子受体（nerve growth factor/tyrosine kinase，NGF/TrkA）信号通路，另外还增加了TNF-α、神经营养性酪氨酸激酶受体1（neurotrophic tyrosine kinase receptor type 1，NTKR1）、丝裂原活化蛋白激酶激酶1（mitogen-activated protein kinase，MEK1）、选择性Rho 相关激酶2（Rho associated coiled-coil containing protein kinase 2，ROCK2）、5-羟色胺受体1（5-hydroxytryptamine receptor，5-HTR1）以及钙释放激活钙通道调节分子1（calcium release-activated calcium channel modulator 1，ORAI1）等多个新的靶点。PDE4 主要存在于免疫细胞、上皮细胞和脑细胞中，表现为调节炎症和上皮完整性的细胞内非受体酶[27]。PDE-4 抑制剂可特异性作用于cAMP，增加细胞内cAMP 水平；同时，可抑制T细胞分泌TNF-α 和IFN-γ，抑制外周单核细胞和淋巴细胞分泌IL-2，并产生抗炎因子IL-10，起到治疗银屑病的作用[28]。TrkA 是NTKR 家族的成员，细胞因子和生长因子等介质可以直接刺激介导瘙痒感觉神经上的相应受体，如TrkA，同时感觉神经可以释放神经肽，包括P 物质和血管活性肠肽，其能够刺激细胞因子的产生，从而增强相互作用，导致发炎和发痒[29]。

治疗银屑病的Ⅰ期临床化学药有10 种，如表4所示，埃克替尼、CBP-307 和艾托莫德是在中国注册的临床药物，其中两种药是靶向鞘氨醇-1-磷酸受体亚型1（sphingosine-l-phosphate receptor-1，S1P1）的，另外还增加了热休克蛋白90（heat shock protein 90，HSP90）、维甲酸受体相关孤儿受体γ（retinoic receptor-related orphan receptor γ，RORγ）、趋化因子受体4（chemokine receptor4，CXCR4）以及表皮生长因子受体（epithelial growth factor receptor，EGFR）等多个新的靶点。S1P1 是淋巴细胞运输和免疫系统调节必不可少的，被认为是自身免疫疾病的潜在治疗靶标，这些疾病通常与淋巴细胞功能障碍和浸润有关[30]。S1P1 能抑制KC 的增殖，诱导KC 分化迁移，通过刺激外周T 细胞从淋巴器官释放而调节T 细胞水平[31]。

表1 治疗银屑病的上市化学药

表2 治疗银屑病的Ⅲ期临床化学药

表3 治疗银屑病的Ⅱ期临床化学药

表4 治疗银屑病的Ⅰ期临床化学药

治疗银屑病的上市生物药有12 种，如表5所示，主要是靶向TNF-α、IL-17A、IL23。研究发现IL-23/Th17 轴在银屑病的发病过程中起着重要的作用[32]，因此治疗银屑病的生物药主要集中于靶向此通路的药物[33]。银屑病皮肤中pDCs 产生IFN-α 和TNF-α，促使髓样树突细胞产生IL-23，随后激活产生IL-17 的淋巴细胞，这些炎症因子在银屑病患者皮肤中表达上调，使用其拮抗剂可有效改善患者的皮肤损伤程度[34-35]。

表5 治疗银屑病的上市生物药

治疗银屑病的Ⅲ期临床生物药有5 种，如表6所示，均为在中国注册的临床药物，且都靶向TNF-α。

治疗银屑病的Ⅱ期临床生物药有9 种，如表7所示，主要靶向CD 分子。CD 分子在T 淋巴细胞的增殖、活化中起重要作用，从而影响银屑病患者的皮损程度。

治疗银屑病的Ⅰ期临床生物药有14 种，如表8所示，主要靶向IL-23/Th17 轴。除A 型肉毒杆菌毒素外，其余均为在中国注册的临床药物。

银屑病是一种复杂的多因素疾病，尽管有针对性的治疗方法已经完善，但银屑病至今仍无法治愈[1]。目前针对银屑病的上市药物和临床在研药物中，化学药主要是糖皮质激素类、VDR 激动剂、维甲酸、PDE4 抑制剂等，另外针对于JAK、S1P1 等新的潜在靶点的研究也逐渐增多。生物药主要是靶向TNF-α、CD 分子以及IL-23/Th17 轴的药物，这些靶向疗法的持久抗银屑病效应已得到证实。相信随着新药研发的不断进展，将为银屑病患者提供更加有效的治疗方案。

表6 治疗银屑病的Ⅲ期临床生物药

表7 治疗银屑病的Ⅱ期临床生物药

表8 治疗银屑病的Ⅰ期临床生物药

[1]Rendon A，Schakel K.Psoriasis Pathogenesis and Treatment[J].Int J Mol Sci，2019，20（6）：1475.

[2]Mahil SK，Capon F，Barker JN.Update on psoriasis immunopathogenesis and targeted immunotherapy[J].Semin Immunopathol，2016，38（1）：11-27.

[3]Lande R，Gregorio J，Facchinetti V，et al.Plasmacytoid dendritic cells sense self-DNA coupled with antimicrobial peptide[J].Nature，2007，449（7162）：564-569.

[4]Duvallet E，Semerano L，Assier E，et al.Interleukin-23：a key cytokine in inflammatory diseases[J].Ann Med，2011，43（7）：503-511.

[5]Ganguly D，Haak S，Sisirak V，et al.The role of dendritic cells in autoimmunity[J].Nat Rev Immunol，2013，13（8）：566-577.

[6]Arakawa A，Siewert K，Stohr J，et al.Melanocyte antigen triggers autoimmunity in human psoriasis[J].J Exp Med，2015，212（13）：2203-2212.

[7]Di Cesare A，Di Meglio P，Nestle FO.The IL-23/Th17 axis in the immunopathogenesis of psoriasis[J].J Invest Dermatol，2009，129（6）：1339-1350.

[8]Lowes MA，Suárez-Farinas M，Krueger JG.Imm unology of psoriasis[J].Annu Rev Immunol，2014，32：227-255.

[9]Johnson-Huang LM，Suárez-Farinas M，Pierson KC，et al.A single intradermal injection of IFN-γ induces an inflammatory state in both non-lesional psoriatic and healthy skin[J].J Invest Dermatol，2012，132（4）：1177-1187.

[10]Madonna S，Scarponi C，Sestito R，et al.The IFN-gammadependent suppressor of cytokine signaling 1 promoter activity is positively regulated by IFN regulatory factor-1 and Sp1 but repressed by growth factor independence-1b and Krüppel-like factor-4，and it is dysregulated in psoriatic keratinocytes[J].J Immunol，2010，185（4）：2467-2481.

[11]Abdallah MA，Abdel-Hamid MF，Kotb AM，et al.Serum interferon -gamma is a psoriasis severity and prognostic marker[J].Cutis，2009，84（3）：163-168.

[12]Deng Y，Chang C，Lu Q.The Inflammatory Response in Psoriasis：a Comprehensive Review[J].Clin Rev Allergy Immunol，2016，50（3）：377-389.

[13]Shiga T，Sato K，Kataoka S，et al.TNF inhibitors directly target Th17 cells via attenuation of autonomous TNF/TNFR2 signalling in psoriasis[J].J Dermatol Sci，2015，77（1）：79-81.

[14]肖芳，郑成云，蒋卫东.NETs 在自身免疫性疾病发病机制中的作用研究进展[J].中国免疫学杂志，2017，33（5）：781-783，787.

[15]Chousterman BG，Swirski FK，Weber GF.Cytokine storm and sepsis disease pathogenesis[J].Semin Immunopathol，2017，39（5）：517-528.

[16]李贝金，李潇，薛嘉睿，等.新冠肺炎炎症风暴的机制探讨及中医药的干预作用[J].中国实验方剂学杂志，2020，26（13）：32-38.

[17]Mrowietz U，Kragballe K，Reich K，et al.Definition of treatment goals for moderate to severe psoriasis：a European consensus[J].Arch Dermatol Res，2011，303（1）：1-10.

[18]Menter A.Psoriasis and psoriatic arthritis overview[J].Am J Manag Care，2016，22（8 Suppl）：s216-s224.

[19]Chong M，Fonacier L.Treatment of Eczema：Corticosteroids and Beyond[J].Clin Rev Allergy Immunol，2016，51（3）：249-262.

[20]Smith CH，Barker JN.Psoriasis and its management[J].BMJ，2006，333（7564）：380-384.

[21]Sevilla LM，Pé rez P.Glucocorticoids and Glucocorticoid-Induced-Leucine-Zipper（GILZ）in Psoriasis[J].Front Immunol，2019，10：2220.

[22]Li J，Sun L，Sun J，et al.Pooling analysis regarding the impact of human vitamin D receptor variants on the odds of psoriasis[J].BMC Med Genet，2019，20（1）：161.

[23]Visconti B，Paolino G，Carotti S，et al.Immunohistochemical expression of VDR is associated with reduced integrity of tight junction complex in psoriatic skin[J].J Eur Acad Dermatol Venereol，2015，29（10）：2038-2042.

[24]Wang W，Shu GF，Lu KJ，et al.Flexible liposomal gel dualloaded with all-trans retinoic acid and betamethasone for enhanced therapeutic efficiency of psoriasis[J].J Nanobiotechnology，2020，18（1）：80.

[25]Banerjee S，Biehl A，Gadina M，et al.JAK-STAT Signaling as a Target for Inflammatory and Autoimmune Diseases：Current and Future Prospects[J].Drugs，2017，77（5）：521-546.

[26]Papp K，Gordon K，Thaci D，et al.Phase 2 Trial of Selective Tyrosine Kinase 2 Inhibition in Psoriasis[J].N Engl J Med，2018，379（14）：1313-1321.

[27]Li H，Zuo J，Tang W.Phosphodiesterase-4 Inhibitors for the Treatment of Inflammatory Diseases[J].Front Pharmacol，2018，9：1048.

[28]朱愿超，孙雪林，胡欣.银屑病治疗靶向药物的研究进展[J].中国药房，2019，30（4）：542-547.

[29]Siiskonen H，Harvima I.Mast Cells and Sensory Nerves Contribute to Neurogenic Inflammation and Pruritus in Chronic Skin Inflammation[J].Front Cell Neurosci，2019，13：422.

[30]Jin J，Xue N，Liu Y，et al.A novel S1P1 modulator IMMH002 ameliorates psoriasis in multiple animal models[J].Acta Pharm Sin B，2020，10（2）：276-288.

[31]Maceyka M，Spiegel S.Sphingolipid metabolites in inflammatory disease[J].Nature，2014，510（7503）：58-67.

[32]Mylonas A，Conrad C.Psoriasis：Classical vs.Paradoxical.The Yin-Yang of TNF and Type I Interferon[J].Front Immunol，2018，9：2746.

[33]戴华拓，任韵清.生物制剂治疗银屑病的药物遗传学研究进展[J].中国麻风皮肤病杂志，2019，35（11）：696-700.

[34]Hawkes JE，Yan BY，Chan TC，et al.Discovery of the IL-23/IL-17 Signaling Pathway and the Treatment of Psoriasis[J].J Immunol，2018，201（6）：1605-1613.

[35]Hawkes JE，Chan TC，Krueger JG.Psoriasis pathogenesis and the development of novel targeted immune therapies[J].J Allergy Clin Immunol，2017，140（3）：645-653.

Research progress of therapeutic drugs for psoriasis

WEI Yi-ying1,2 LI Shi-meng1,2 WEI Wen-guo3 ZHOU Hong-gang1,2▲
1.College of Pharmacy,Nankai University,Tianjin 300350,China;2.Tianjin International Joint Academy of Biomedicine,Tianjin 300070,China;3.Department of Dermatology,Tianjin First Central Hospital,Tianjin 300192,China

[Abstract]Psoriasis is a chronic inflammatory skin disease which is caused by a variety of factors and easy to attack repeatedly.It has a long course and is difficult to cure.It can also induce various complications,including psoriatic arthritis,cardiovascular disease,metabolic syndrome and obesity,which seriously affect the quality of life of patients.In recent years,with in-depth research on the pathogenesis of psoriasis,many drugs that can effectively treat psoriasis have been developed,among which the research on psoriasis targeted therapeutic drugs has made great progress.This paper reviews the marketed compounds and clinical compounds of psoriasis.

[Key words]Psoriasis;Targeted drugs;Therapy;Research progress

[作者简介]卫怡颖（1994-），女，南开大学2018 级在读硕士研究生，研究方向：药理学

▲通讯作者：周红刚（1980-），男，副教授，硕士研究生导师，研究方向：药理学

（收稿日期：2020-06-08）