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川崎病（KD）是一种影响儿童的急性、发热性血管炎，通常表现为持续发热，结膜充血，急性非脓性颈部淋巴结肿大，口唇发红、皲裂和四肢末端水肿[1]。在诊断KD 的基础上，一些患儿在疾病的急性期可能会经历血流动力学不稳定，血压下降甚至休克，患儿收缩压持续低于同龄儿童正常收缩压低值的20%及以上，或合并组织低灌注的临床体征，Kanegaye 等[2]于2009年首次描述了这一现象，并将其定义为川崎病休克综合征（KDSS），KDSS 在KD患儿中的发病率为1.9%～7.0%。KDSS是KD 的一种严重表现形式，为了改善患儿的预后，早期识别KDSS 和提供适当的治疗非常重要。本文从KDSS 的发病机制、临床表现、实验室指标、治疗和预后等方面对其进行归纳总结，以便尽早治疗，进而改善患儿的预后。

1 发病机制

1.1 血管炎和毛细血管渗漏

免疫炎症反应异常被认为是KD 的主要发病机制，而在KDSS 中全身炎症反应更为明显。在KDSS患儿急性发热期，Seo 等[3]发现炎症介质及宿主免疫反应后产生的细胞因子可能与冠状动脉异常（CAAS）的发生有关。在KDSS 的急性期，免疫系统被激活，导致循环中促炎细胞因子增加，损伤毛细血管内皮，引起毛细血管渗漏，较低的血清白蛋白、钠和钾浓度可能与血管炎症引起的蛋白质泄漏有关，这种血管通透性的增加是促进KDSS 发展的因素之一。研究发现，低血容量和休克也可能是由于毛细血管泄漏造成的，如全身毛细管渗漏综合征（SCLS）[4]。SCLS是可逆性血浆外渗、血管塌陷和血容量耗竭，并伴有血管渗漏增加引起的低白蛋白血症。Park 等[5]发现SCLS 除导致血管渗漏增加，严重时还可能导致胸腔积液、心包积液和腹水的出现。

1.2 心肌功能障碍

KD患儿有可能会出现CAAS，包括冠状动脉扩张和动脉瘤。KD 引起的CAAS是儿童获得性心脏病的重要原因。Cakan 等[6]研究发现，KDSS 出现CAAS、二尖瓣反流和心肌功能障碍的风险比KD 更大。研究显示，在儿科收治的丙种球蛋白（IVIG）输注无效伴血流动力学不稳定的KDSS患儿，患冠状动脉瘤的风险更高[7]。患儿常有二尖瓣反流、三尖瓣反流和左心室功能障碍，同时伴肌钙蛋白I（cTnTI）水平升高，而瓣膜受累往往与瓣膜炎、心肌炎或乳头肌功能障碍有关[8]。Parthasarathy 等[9]发现，KDSS患儿B型钠尿肽（BNP）的平均水平高于KD患儿7倍，该生物标志物由心室心肌细胞合成，是心肌细胞应激的指标，BNP 水平升高与舒张功能障碍有关。这表明KDSS患儿容易出现心功能不全，Lin 等[10]发现BNP 升高可能与心肌和内皮细胞引起的局部心肌缺血有关。

1.3 细胞因子释放增加

血浆中的细胞因子浓度容易受到炎症严重程度的影响。Xie 等[11]发现KDSS组血白蛋白、钠和钾的浓度明显低于KD，在IVIG 无应答者和CAAS 的患儿中，白细胞介素-6（IL-6）和白细胞介素-10（IL-10）水平明显升高。Wakita 等[12]在KD 小鼠模型中发现，白细胞介素-1（IL-1）与血管炎、CAAS 和腹主动脉瘤的发生有关。同时Li 等[13]研究发现，KDSS患儿血清中IL-6、IL-10、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和γ-干扰素（INF-γ）等细胞因子的水平明显高于对照组KD患儿。综上，KDSS患儿中各种细胞因子和其他炎症标志物的失衡较KD患儿更典型。

2 临床表现和实验室指标

2.1 临床表现

KDSS 发病率在男女间无明显差异，大部分患儿年龄在5岁以下，我国的发病率低于西方国家，但同样容易发生IVIG 无反应性KD 和CAAS[14]。除了常见的冠状动脉瘤外，Chen 等[15]发现患儿还易发生获得性瓣膜返流（二尖瓣、三尖瓣反流），心包积液，左室射血分数下降，心电图缺血性改变，更易发生心律失常，甚至心肌梗死。KDSS 的重要特征是多器官功能损害，可能合并肺炎，消化道症状（呕吐、腹泻、消化道出血和肠穿孔），肾衰竭，蛋白尿，无菌性脓尿，葡萄膜炎，肝炎，睾丸炎，腹膜炎，肠系膜炎，脾血管炎，胰腺炎，胆囊炎，无菌性脑膜炎，脑梗死，弥散性血管内凝血和噬血细胞综合征；李薇玢等[16]发现KDSS 较血流动力学稳定的KD患儿更易出现心脏及其他多器官损害。

2.2 实验室指标

尚无专门针对KDSS 的实验室指标，但它们可以帮助排除KDSS 并预测病情走向。研究显示，KDSS患儿白细胞计数、中性粒细胞、C反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）、天冬氨酸转氨酶（AST）、丙氨酸转氨酶（ALT）、BNP、肌酸激酶MB（CKMB）、cTnTI 和铁蛋白（FeP）水平明显高于KD患儿，而血红蛋白、白蛋白常降低。中性粒细胞被认为是炎症持续的标志，而淋巴细胞是免疫反应的标志[17-18]。Ha 等[19]发现，高中性粒细胞/淋巴细胞比率（NLR）可能意味着炎症反应和免疫反应之间的失衡。

相比于KD患儿，KDSS患儿有较明显的心脏和心电图异常，因此所有患儿在急性期均要接受心电图和超声心动图检查。超声心动图能详细研究冠状动脉的异常，此外，Qiu 等[20]发现KDSS患儿与KD患儿相比，冠状动脉异常发生率更高，且左室射血分数降低较KD患儿明显。KDSS患儿急性期全身炎症反应明显，除常见心脏损害，如冠脉病变、瓣膜反流、心肌损害及心包积液等，还有如肝大、胸腔积液、腹腔积液、关节积液、肠道炎性改变、肾脏损伤等。对于冠状动脉病变的患儿，除常规技术外，心脏MRI是一种较新的技术，已被用于随访患儿的预后，并具有无辐射和无创成像的优点，其可以提供关于心脏结构信息和心脏组织的功能。有研究发现，心脏MRI 可以用于识别心肌炎症，左心室功能、冠状动脉管腔和血管壁的病变，而在慢性期可能有助于危险分层和治疗指导[21]。KDSS患儿相对于KD患儿实验室指标变化更显著，因此KD患儿上述指标明显改变时应考虑KDSS 的可能性。

3 治疗

虽然KD 通常是一种自限性疾病，但与这种疾病相关的心血管并发症可能导致血管闭塞、心脏缺血和冠状动脉破裂，甚至死亡，是发达国家儿童获得性心血管疾病的主要病因[22]。而KDSS 还可能导致多器官功能的损害，临床上KDSS 通常被误诊为感染性休克，错过了最佳的治疗时机。

关于使用IVIG 治疗KD 可追溯到20 世纪80年代。从那时起，其已成功地用于治疗大多数KD 病例，并已成为治疗标准。Bayers 等[23]发现IVIG 治疗在症状发作后10 d 内开始，单次剂量为2 g/kg，可以得到最佳的治疗效果。IVIG 的作用机制包括：超抗原的中和、抑制肿瘤坏死因子，中和致病自身抗体，抑制炎性细胞因子的释放，调节B 细胞和T 细胞功能。在患有KDSS 的儿童中，因为免疫炎症反应更强，IVIG 抵抗的可能性更大，冠状动脉扩张的风险也更高。KDSS患儿需要早期积极治疗，以减少全身血管炎症，IVIG 延迟治疗会增加CAAS 的发生率。但标准治疗后，部分患儿仍可能出现CAAS。由于KDSS患儿静脉注射IVIG 无反应性的可能更大，往往需要第二次注射IVIG或其他额外治疗。Ikeda 等[24]发现KDSS患儿IVIG无反应的作用机制可能是由于存在天然的抗细胞因子抗体，当细胞因子过度产生时，IVIG 中天然存在的抗细胞因子抗体的数量可能不足以完全阻断过量的细胞因子，从而导致IVIG 无反应性KDSS。基于以上事实，目前还没有临床或生物标志物来识别存在IVIG 耐药风险的儿童，虽然糖皮质激素的使用存有争议，但最近的研究[25]表明，KDSS患儿有更严重的炎症反应，短期使用糖皮质激素可抑制炎症反应，保护冠状动脉，降低冠状动脉异常的风险。同时Saneeymehri 等[26]发现，糖皮质激素可能有助于下调炎症介质，防止白细胞迁移，降低毛细血管渗漏，因此在KDSS患儿早期使用糖皮质激素尚有好处。治疗IVIG无反应性KDSS，除了额外的IVIG 和糖皮质激素，还可以使用环孢素、环磷酰胺、甲氨蝶呤、肿瘤坏死因子抑制剂和血浆置换等手段[27]。在KDSS患儿中，多次的IVIG 和糖皮质激素足以控制疾病，但必要时可以考虑上述治疗手段。

环孢素作为钙调神经磷酸酶抑制剂，会阻断白细胞介素-2（IL-2）的释放，通过改善血管反应性，稳定血流动力学，增加组织灌注，从而调节细胞免疫和减轻炎症反应。但钙调神经磷酸酶抑制剂会损伤内皮细胞，因此，研究[28]显示环孢素只能作为一种后备的治疗选择，需要进一步研究以找到最佳剂量，并评估其安全性。环磷酰胺是一种免疫抑制药物，其能抑制DNA 合成，减少细胞因子的释放，从而降低炎症反应。但目前研究[29]提示患儿使用后没有冠状动脉瘤的缓解或加重，需要进一步的研究来确定这种药物在KDSS 治疗中的疗效。甲氨蝶呤是一种抗代谢物，可抑制DNA 合成和复制所需的二氢叶酸还原酶。Jang 等[30]发现其可阻断IL-1和IL-6 的释放，既往用于治疗难治性KD，降低了患儿的炎症反应，没有发现不良影响，但用于KDSS 的资料较少，需进一步进行多中心、前瞻性研究以确定其有效性。

TNF-α 最初由T 淋巴细胞产生，之后由单核细胞/巨噬细胞释放，是介导细胞损伤的关键炎症细胞因子之一。其通过增加黏附分子的表达促进内皮细胞的激活，并促进化学物质的释放，还能刺激基质金属蛋白酶的活性，进而加速动脉瘤形成。因此，使用TNF-α 阻滞剂可能是KDSS患儿预防动脉瘤形成的治疗策略之一。研究发现，TNF-α受体阻滞剂依那西普联合IVIG 的治疗方法，患儿发热时长缩短且不需要额外的IVIG 进行治疗[31]。此外，研究[32]显示在标准治疗中加入抗血小板Ⅱb/Ⅲa受体阻断剂阿昔单抗可使动脉瘤直径减小，从而获得更好的预后。阿昔单抗有助于促进血管重塑，降低CAAS 的风险。

在KDSS 中，炎症介质升高是发生CAAS 的危险因素。因此，血浆置换去除各种炎症细胞因子，可以作为一种降低CAAS 风险的选择。研究[33]发现，经过血浆置换治疗，患儿IL-6、IL-17、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、TNF-α、肿瘤坏死因子受体1（TNFR1）和肿瘤坏死因子受体2（TNFR2）的水平降低，未出现其他不良影响。如果患儿在疾病早期发生心血管功能衰竭，需尽早转入儿科重症监护室（PICU），给予额外治疗，包括血管活性药物、通气支持，严重的KDSS患儿可能需要体外膜肺氧合（ECMO）以支持心肺功能[34]。

4 预后

患儿的预后与早期诊断和治疗有关，KDSS患儿心脏受累的严重程度与经典KD 相比，突出的血管炎症可能导致更高的冠状动脉受累发生率，从而导致严重的心脏功能障碍，应在疾病早期阶段保持警惕。研究发现，KDSS 的死亡率为6.8%，死亡原因为心肌梗死、脑出血、支气管肺炎等[35]。KDSS是KD 的一种罕见表现，也可能作为KD 的首次表现，必须尽早诊断，并立即开始治疗，以防止此类患儿产生不可逆转的结果。

5 小结

KDSS是一种日益被认识的现象，其特点是收缩期低血压，灌注不良或分配性休克，缓慢的毛细血管充盈，心肌功能障碍，KDSS是由于更强烈的血管炎与毛细血管渗漏，使得细胞因子释放增加导致心肌功能障碍的一种炎症综合征。KDSS是一种影响多器官的系统性疾病，表现为心脏、胃肠道、神经、呼吸和肾脏多器官受损，反映潜在的广泛性血管炎。KDSS是严重KD的一种表现，有较高的死亡率。一旦考虑诊断为该疾病，需要更积极的治疗。对于此类患儿要注意加强监测，早发现、早治疗，以减少其严重危及生命的并发症发生。

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