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流行性感冒（即流感，Influenza）是由流感病毒引起的急性呼吸道传染病，极易在人群中传播，尤其是老年人遭受流感病毒攻击的风险较大。世界卫生组织推荐老年人应接种流感疫苗预防流感[1]，欧盟理事会推荐成员国老年人流感疫苗接种率达到75%的目标[2]，可见老年人接种流感疫苗的重要性。既往研究发现，老年人接种流感疫苗后会出现接种部位疼痛、肿胀等局部不适，或者发热、咳嗽等系统症状。但通过既往文献检索发现，老年人接种流感疫苗后，与安慰剂组相比，产生的不良反应以及疫苗保护效果各研究结论尚不统一。目前为止，鲜有这方面的系统评价，因此本研究拟采用Meta分析的方法探讨老年人群流感疫苗接种效果。

1 资料与方法

1.1 筛选标准

1.1.1 纳入标准 ①随机对照试验（RCT）研究；②研究对象为老年人，年龄≥60岁；③试验组接种流感疫苗，对照组采用安慰剂；④研究结果为流感疫苗接种后的不良反应（包括全身不良反应和局部不良反应）或保护效果；⑤文献发表时间自数据库建立至2020年8月；⑥语种限英文和中文；⑦提供了试验组和对照组的接种数和不良反应数或获得流感/流感样症状数，或者通过其他数据相互转换的数据。

1.1.2 文献排除标准 ①数据不全；②动物实验；③重复发表文献。

1.2 文献检索策略

电子检索PubMed、EMBase、Cochrane、CNKI 数据库中有关老年人群接种流感疫苗的RCT 研究。数据库主要检索词为influenz*、vaccine*、elderly、RCT。

1.3 文献筛选与资料提取

研究组设2名独立文献筛选员，负责文献的检索和筛选，同时负责对筛选出的文献进行数据信息的提取，提取内容包括第一作者、发表时间、研究地区、全身（疲劳、恶心、发热、头痛、全身不适等）和局部（接种部位的溃疡、肿胀、疼痛、不适等）不良反应、流感或流感样症状等。

1.4 文献质量评价

采用Cochrane 协作网推荐的随机对照试验偏倚风险工具进行方法学质量评价。

1.5 统计学方法

采用Stata 12.0 统计软件进行数据分析，效应统计量指标为RR；采用森林图直观表示各研究的效应水平，各研究间异质性评价采用Cohan′s Q 统计量结合I2 判断。Q 统计量的P≤计量的n时，认为有异质性；其中≤定异质为低异质性，25%～75%为中异质性，＞75%为高异质性。采用Begg′s 和Egger′s 检验判断发表偏倚的大小。异质性较小时，采用固定效应模型进行Meta分析；异质性较大时，采用随机效应模型进行Meta分析。发表偏倚的检验采用Begg′s 和Egger′s 回归分析。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基本情况

本研究共检索出相关文献287篇，经严格筛选后，最终筛选出7篇文献研究[3-9]。样本量共5805例，其中接种流感疫苗组3239例，安慰剂对照组2566例。5项研究报告了流感疫苗接种后的不良反应情况，3项研究报告了疫苗接种的保护效果，7项研究的文献质量等级较高，纳入研究基本情况见表1。

表1 纳入文献研究基本情况

2.2 不良反应

2.2.1 不良反应总体情况共有5项RCT[3-6，8]报告了流感疫苗接种后的不良反应情况。总体来看，流感疫苗接种后不良反应发生风险与安慰剂对照组差异无统计学意义（RR=1.221，95%CI：0.772～1.932；Q=19.23，P=0.001；I2=79.2%）。研究结果森林图见图1。

2.2.2 全身不良反应共有4项RCT[4-6，8]报告了接种流感疫苗和安慰剂后的全身不良反应对比情况。流感疫苗接种后全身不良反应发生情况与安慰剂对照组差异无统计学意义（RR=1.167，95%CI：0.917～1.484；Q=1.39，P=0.709；I2=0%）。研究结果森林图见图2。

图1 老年人群接种流感疫苗与安慰剂的总体不良反应森林图

图2 老年人群接种流感疫苗与安慰剂的全身不良反应森林图

2.2.3 局部不良反应共有3项RCT[5-6，8]报告了接种流感疫苗和安慰剂后的局部不良反应对比情况。流感疫苗接种后局部不良反应发生风险高于安慰剂对照组，差异有统计学意义（RR=3.981，95%CI：2.459～6.444；Q=0.19，P=0.908；I2=0%）。研究结果森林图见图3。

图3 老年人群接种流感疫苗与安慰剂的局部不良反应森林图

2.3 免疫效果

共有3项RCT[5，7-8]报告了老年人群接种流感疫苗后发生流感或流感样症状的情况。结果显示，流感疫苗接种后发生流感或流感样症状的风险低于安慰剂对照组（RR=0.504，95%CI：0.369～0.688；Q=2.07，P=0.355；I2=3.4%）。研究结果森林图见图4。

2.4 发表偏倚

2.4.1 不良反应总体情况 5项RCT[3-6，8]报告了流感疫苗接种后的不良反应情况，漏斗图（图5）左右基本对称。经进一步Begg′s 和Egger′s 计算显示无发表偏倚风险（Z=0.24，P=0.806；t=0.16，P=0.883）。

图4 老年人群接种流感疫苗与安慰剂的免疫效果森林图

图5 老年人群接种流感疫苗与安慰剂的总体不良反应漏斗图

2.4.2 全身不良反应 4项RCT[4-6，8]报告了老年人群接种流感疫苗后的全身不良反应情况，漏斗图（图6）左右基本对称。经进一步Begg′s 和Egger′s 计算显示无发表偏倚风险（Z=1.02，P=0.308；t=2.18，P=0.161）。

图6 老年人群接种流感疫苗与安慰剂的全身不良反应漏斗图

2.4.3 局部不良反应 3项RCT[5-6，8]报告了老年人群接种流感疫苗后的局部不良反应情况，漏斗图（图7）左右基本对称。经进一步Begg′s 和Egger′s 计算显示无发表偏倚风险（Z=0.00，P=1.000；t=-3.03，P=0.203）。

图7 老年人群接种流感疫苗与安慰剂的局部不良反应漏斗图

2.4.4 免疫效果 3项RCT[5，7-8]报告了老年人群接种流感疫苗后发生流感或流感样症状的情况，漏斗图（图8）左右基本对称。经进一步Begg′s 和Egger′s 计算显示无发表偏倚风险（Z=0.00，P=1.000；t=1.45，P=0.385）。

图8 老年人群接种流感疫苗与安慰剂的免疫效果漏斗图

3 讨论

据统计，全球每年有300万～500万人感染流感，其中约10%死于流感[10-11]。当人体免疫能力较弱时，流感病毒极易入侵，如5岁以下儿童和孕妇。除此之外，老年人遭受流感病毒攻击的风险也较大，且老年人多伴有各种各样的慢性疾病，如果发生流感，则更容易加重原有的慢病疾病病程，甚至发生死亡风险。迄今为止，接种流感疫苗是预防流感（尤其是老年人）最有效的手段[12-14]。

目前，关于老年人接种流感疫苗后与安慰剂对照组报告不良反应和保护效果的RCT 研究结果尚不完全一致，并且通过文献检索，尚未发现国内外有关这方面的系统评价。通过本研究Meta分析发现，老年人群流感疫苗接种后的总不良反应发生风险与安慰剂对照组比较差异无统计学意义（RR=1.221，95%CI：0.772～1.932）；并且两组的全身不良反应差异无统计学意义。同时本研究结果显示，老年人群流感疫苗接种组发生局部不良反应风险高于安慰剂对照组，差异有统计学意义（RR=3.981，95%CI：2.459～6.444）。接种流感疫苗出现局部不良反应是常发生的现象，如硬结、发痒、疼痛、溃疡等[15-17]，但这并未影响流感疫苗良好的保护效果；老年人群流感疫苗接种后发生流感或流感样症状的风险低于安慰剂对照组（RR=0.504，95%CI：0.369～0.688）。杨桂月等[18]总结了26项有关中国老年人群流感疫苗的保护效果研究，显示流感样症状的疫苗保护率为58%，对普通流感的保护率达40%。

虽然RCT 研究获得结果证据的质量较高，但本研究由于纳入研究数量的限制，研究结果仍需多中心的大样本量研究进行验证。

[参考文献]

[1]World Health Organization.Influenza Vaccine Use[EB/OL].（2020-08-01）.https://www.who.int/influenza/vaccines/use/en/.1.

[2]Amicizia D，Lai PL，Gasparini R，et al.Influenza vaccination of elderly：relaunch time[J].Ann Ig，2018，30（4 Supple 1）：16-22.

[3]Edmondson WJ，Rothenberg R，White PW，et al.A comparison of subcutaneous，nasal，and combined influenza vaccination Ⅱ.Protection against natural challenge[J].Am J Epidemiol，1971，93（6）：480-486.

[4]Govaert TM，Dinant GJ，Aretz K，et al.Adverse reactions to influenza vaccine in elderly people：randomised double blind placebo controlled trial[J].BMJ，1993，307（6910）：988-990.

[5]Treanor J，Dumyati G，O′Brien D，et al.Evaluation of coldadapted，reassortant influenza B virus vaccines in elderly and chronically ill adults[J].J Infect Dis，1994，169（2）：402-407.

[6]Margolis KL，Nichol KL，Poland GA，et al.Frequency of adverse reactions to influenza vaccine in the elderly.A randomized，placebo-controlled trial[J].JAMA，1990，264（9）：1139-1141.

[7]Rudenko LG，Arden NH，Grigorieva E，et al.Immunogenicity and efficacy of Russian live attenuated and US inactivated influenza vaccines used alone and in combination in nursing home residents[J].Vaccine，2000，19（2-3）：308-318.

[8]Keitel WA，Cate TR，Atmar RL，et al.Increasing doses of purified influenza virus hemagglutinin and subvirion vaccines enhance antibody responses in the elderly[J].Clin Diagn Lab Immunol，1996，3（5）：507-510.

[9]Govaert TM，Thijs CT，Masurel N，et al.The efficacy of influenza vaccination in elderly individuals.A randomized double-blind placebo-controlled trial[J].JAMA，1994，272（21）：1661-1665.

[10]Sotomayor V，Fasce RA，Vergara N，et al.Estimating the burden of influenza-associated hospitalizations and deaths in Chile during 2012-2014[J].Influenza Other Respir Viruses，2018，12（1）：138-145.

[11]Shang M，Blanton L，Brammer L，et al.Influenza-associated pediatric deaths in the United States，2010-2016[J].Pediatrics，2018，141（4）：e20172918.

[12]Sullivan SG，Price OH，Regan AK.Burden，effectiveness and safety of influenza vaccines in elderly，paediatric and pregnant populations[J].Ther Adv Vaccines Immunother，2019，7：1623678415.

[13]Zhang D，Zhang Y，Wang Q，et al.The effectiveness of influenza vaccination in preventing hospitalizations in elderly in Beijing，2016-18[J].Vaccine，2019，37（13）：1853-1858.

[14]Pinto C，Pereira E，Teodoro CM，et al.Vaccination against influenza in elderly people：factors associated with acceptance and refusal of the vaccine[J].Rev Soc Bras Med Trop，2019，52：e20180366.

[15]Pillsbury A，Quinn H，Cashman P，et al.Active SMS-based influenza vaccine safety surveillance in Australian children[J].Vaccine，2017，35（51）：7101-7106.

[16]Greenberg DP，Robertson CA，Talbot HK，et al.Safety and immunogenicity of a quadrivalent influenza vaccine in adults 65 y of age and older[J].Hum Vaccin Immunother，2017，13（9）：2058-2064.

[17]Spencer JP，Trondsen PR，Thomas S.Vaccine adverse events：separating myth from reality[J].Am Fam Physician，2017，95（12）：786-794.

[18]杨桂月，潘兴强，赵芬，等.中国老年人群流行性感冒疫苗保护效果的Meta分析[J].预防医学，2017，286（6）：555-561.