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肿瘤坏死因子受体（tumor necrosis factor receptor，TNFR）与肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor α，TNF-α）结合介导促炎症反应，激活了免疫应答以及细胞凋亡的信号通路[1]。近期的研究发现，循环中的TNFR1 和TNFR2 与糖尿病患者肾脏疾病进展[2-3]、心血管事件和死亡率较高的风险独立相关[4-5]。在危重症合并急性肾脏损伤患者中，循环中TNFR1 水平的升高与其肾脏恢复缓慢和死亡的风险增加明显相关[6]。在血液透析患者中，TNFR 是全因死亡率的重要独立预测因子[7]，TNFRs 水平升高与血液透析患者的心血管和（或）全因死亡率的风险相关[8]。另外，有研究发现循环肿瘤坏死因子受体（circulating tumor necrosis factor receptor，cTNFR）水平与死亡率之间无关联[9]。目前，血液透析患者TNFRs 水平与死亡率之间的关系仍存争议。本研究的目标是在一项基于血液透析人群的前瞻性研究中调查血浆TNFR1 和TNFR2 水平升高是否与远期死亡风险相关，探讨TNFR1 和TNFR2 预测维持性血液透析（maintenance hemodialysis，MHD）患者全因死亡和心血管疾病死亡风险的价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019 年 3 月 1 日至 4 月 1 日福州市第一医院血液净化中心的300 例MHD 患者。排除标准：①年龄＜18 岁；②进入透析时间＜3 个月；③随访期间转入其他中心致失访；④既往恶性肿瘤等。所有患者均采用间歇性血液透析，每周2～3 次，每次4 h。采用血液透析机（威高，DBB-27）、一次性使用威高聚砜膜透析器（F16）、碳酸氢盐透析液进行血液透析，血流量、透析液流量分别为 250～300、500 ml/min；以动静脉内瘘或半永久长期透析导管为血管通路，采用普通肝素或低分子肝素钠抗凝。原发病包括慢性肾小球肾炎 104例（34.67%），糖尿病肾病 93 例（31%），高血压肾病 63例（21%），多囊肾 12 例（4.0%），其他 28 例（9.33%）。按照终点存活和死亡将入选患者分为存活组（245 例）和死亡组（55 例）。本研究通过医院伦理委员会批准，所有入选患者均签订知情同意书。

1.2 方法

收集入组患者的基线资料，包括年龄、性别、透析龄、身高、体重、血压、原发病、并发症等。所有患者均在入组首次透析前空腹采血，检测血常规、生化、甲状旁腺素（parathyroid hormone，PTH）、铁蛋白、C 反应蛋白、TNFR1、TNFR2 水平等。 TNFR1/TNFR2 ELISA 试剂盒购自福州硕博生物技术有限公司（201903）。计划性随访所有患者2 年，每3 个月检测血常规、生化、PTH 水平等，根据检查结果评估并调整透析处方，加强贫血的管理、营养的指导，纠正钙磷代谢，控制高血压等。观察的终点事件为患者全因死亡及心血管疾病死亡，其中心血管疾病死亡原因包括充血性心力衰竭、急性缺血性心脏病、严重心律失常等。

1.3 统计学方法

采用SPSS 19.0 统计软件处理所有数据，计量资料用均数±标准差（

）表示，方差齐者采用One-Way ANOVA 分析，计数资料以频数和百分率（%）比较，采用χ2 检验。采用Cox 回归分析法分析患者全因死亡、心血管死亡的独立危险因素。采用受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic，ROC）及约登指数评判 TNFR1、TNFR2 对 MHD 患者全因死亡、心血管死亡的预测价值。以α=0.05 作为检验水准，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者基线临床资料的比较

本研究共纳入300 例MHD 患者，死亡组的年龄大于存活组，透析龄长于存活组，差异有统计学意义（P＜0.05）。死亡组的收缩压、糖尿病患者比例及TNFR1、TNFR2、CRP 水平高于存活组，血红蛋白、白蛋白水平低于存活组，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组的其他因素比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表l）。

2.2 随访结局和死亡原因

300 例 MHD 患者至随访终点，有 55 例（18.33%）患者死亡，其中心血管疾病死亡20 例（36.36%），包括心力衰竭10 例，冠心病7 例，心源性猝死3 例；其他死亡原因包括脑卒中 15 例（27.27%），感染 9 例（16.36%），多脏器功能衰竭 4 例（7.27%），恶性肿瘤2例（3.6%），死因不明 5 例（9.09%）。

2.3 全因死亡及心血管疾病死亡的危险因素分析

以是否有死亡为因变量（赋值：有=1，无=0），选择性别（赋值：男=1，女=0）、年龄（赋值：＞65 岁=1，≤65岁=0）、高血压（赋值：有=1，无=0）、糖尿病（赋值：有=1，无=0）。多变量 Cox 回归分析结果显示，TNFR1、TNFR2、ALB、年龄大、透龄长是MHD 患者全因死亡的独立危险因素（P＜0.01），TNFR1、TNFR2、LDL、透龄长、有糖尿病病史是MHD 患者心血管死亡的独立危险因素（P＜0.01）。

2.4 TNFR1、TNFR2 预测 MHD 患者全因死亡和心血管疾病死亡的生存价值

TNFR1 预测MHD 患者全因死亡的ROC 曲线下面积为0.970，约登指数为0.835，预测患者心血管疾病死亡的敏感性为94.52%，特异性为89.00%；心血管疾病死亡的ROC 曲线下面积为0.905，约登指数为0.678，预测患者心血管疾病死亡的敏感性为90.00%，特异性为77.83%。

TNFR2 预测MHD 患者全因死亡的ROC 曲线下面积为0.938，约登指数为0.778，预测患者心血管疾病死亡的敏感性为98.17%，特异性为 79.60%；心血管疾病死亡的ROC 曲线下面积为0.881，约登指数为0.679，预测患者心血管疾病死亡的敏感性为95.00%，特异性为 72.86%（表 4、表 5）。

表4 TNFR1、TNFR2 预测MHD 患者全因死亡的生存价值

表5 TNFR1、TNFR2 预测MHD 患者心血管疾病死亡的生存价值

表1 两组患者基线临床资料的比较

表2 MHD 患者全因死亡的Cox 回归分析

表3 MHD 患者心血管死亡的Cox 回归分析

3 讨论

本研究对 300 例 MHD 患者基线 TNFR1、TNFR2水平与生存率的关系进行分析，在校正各种混杂因素后发现，相对较高水平的 TNFR1、TNFR2 是 MHD 患者全因死亡、心血管死亡的独立危险因素。

TNFR1 和TNFR2 是Ⅰ型跨膜蛋白，其特征在于胞外域中富含半胱氨酸，而细胞内片段没有同源序列，并激活不同的信号通路[9]。 TNFR1 在大多数细胞中表达，介导TNF-α 的促炎症作用，包含1 个死亡域并激活外源性细胞凋亡。相反，TNFR2 仅表达于较少的细胞类型，与内皮细胞增殖和迁移有关[10]。

迄今为止，许多研究者已经证明TNF 途径参与了各种类型的肾脏疾病的发病机制[11-12]，并且TNF 相关的生物标志物也与蛋白尿或肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）[13]的水平有关。然而，关于TNF 相关的生物标志物是否能预测血液透析患者的预后知之甚少。最近，Carlsson 等[14]报道，cTNFR水平不能预测207 例血液透析患者的死亡率。与其结果形成鲜明对比的是，本研究结果支持先前发现的相对较高的cTNFR 水平与各种疾病（包括糖尿病肾病，甚至社区性疾病）的死亡率之间存在关联[15-16]，其研究与笔者研究之间的争议可能是由于以下原因。①由于用于TNFR 测量的ELISA 试剂盒不同，因此很难对这些结果进行简单比较；②西方血液透析患者的死亡率可能与TNFRs 以外的其他因素密切相关，因为在血液透析患者中观察到相当大的死亡率差异。

白蛋白水平是反映透析患者营养状态的最经典指标，本研究死亡组患者的白蛋白显著低于存活组，且与存活组相比，年龄更大、透析时间更长，是MHD患者全因死亡的独立危险因素及透析患者长期预后的影响因素，也是死亡率增高的重要原因。

最近的荟萃分析支持循环中TNFR1 和TNFR2的增加是糖尿病患者心血管事件和死亡率的独立预测因子[4]。糖尿病并发症发生的重要病理生理机制之一是炎症，而在这些炎症途径中，TNFR 信号途径在炎症激活中起重要作用[17-18]。糖尿病MHD 患者通常也处于慢性炎症状态，可能通过血管内皮功能障碍和血管钙化，进而导致动脉粥样硬化、心血管事件的发生，增加心血管死亡风险。本研究也证实了TNFR 与心血管事件和死亡率之间的关系。

本研究为前瞻性研究设计，在终点事件之前收集血样和危险因素。当然，本研究也存在一些限制，即使对终点事件的主要危险因素进行了调整，但仍然可能存在残留混杂因素。笔者为单中心数据，缺乏多中心数据。另外，本研究只检测 MHD 患者 TNFR1、TNFR2 的基线水平，未对TNFR1、TNFR2 进行动态观察，存在局限性，不能准确地反映TNFR1、TNFR2 随时间的变化趋势。

综上所述，MHD 患者的预后与TNFR 浓度升高密切相关，TNFR1、TNFR2 可独立于其他因素预测MHD 患者全因死亡及心血管死亡，对MHD 患者预后的判断具有重要价值。密切监测循环TNFR 水平较高的MHD 患者，加强对该类患者监测，提供相应的干预措施，可以改善患者预后，提高患者的生存质量。

[参考文献]

[1]So T，Ishii N.The TNF-TNFR family of co-signal molecules[J].Adv Exp Med Biol，2019，1189：53-84.

[2]Murakoshi M，Gohda T，Suzuki Y.Circulating tumor necrosis factor receptors：a potential biomarker for the progression of diabetic kidney disease[J].Int J Mol Sci，2020，21（6）：1957.

[3]Ye X，Luo T，Wang K，et al.Circulating TNF receptors 1 and 2 predict progression of diabetic kidney disease：a metaanalysis[J].Diabetes Metab Res Rev，2019，35（8）：e3195.

[4]Cheng Y，Fei Y，Saulnier PJ，et al.Circulating TNF receptors and risk of renal disease progression，cardiovascular disease events and mortality in patients with diabetes：a systematic review and meta-analysis[J].Endocrine，2020，68（1）：32-43.

[5]Carlsson AC，Ruge T，Kjoller E，et al.10-year associations between tumor necrosis factor receptors 1 and 2 and cardiovascular events in patients with stable coronary heart disease：a CLARICOR （effect of Clarithromycin on mortality and morbidity in patients with ischemic heart disease） trial substudy[J].J Am Heart Assoc，2018，7（9）：e008299.

[6]Neirynck N，Glorieux G，Schepers E，et al.Soluble tumor necrosis factor receptor 1 and 2 predict outcomes in advanced chronic kidney disease：a prospective cohort study[J].PLoS One，2015，10（3）：e0122073.

[7]Murugan R，Wen X，Shah N，et al.Plasma inflammatory and apoptosis markers are associated with dialysis dependence and death among critically ill patients receiving renal replacement therapy[J].Nephrol Dial Transplant，2014，29（10）：1854-1864.

[8]Gohda T，Maruyama S，Kamei N，et al.Circulating TNF receptors 1 and 2 predict mortality in patients with end-stage renal disease undergoing dialysis[J].Sci Rep，2017，7：43520.

[9]Murakoshi M，Gohda T，Suzuki Y.Circulating tumor necrosis factor receptors：a potential biomarker for the progression of diabetic kidney disease[J].Int J Mol Sci，2020，21（6）：1957.

[10]Bemelmans MHA，van Tits LJH，Buurman WA.Tumor necrosis factor：function，release and clearance[J].Crit Rev Immunol，2017，37（2-6）：249-259.

[11]Omote K，Gohda T，Murakoshi M，et al.Role of the TNF pathway in the progression of diabetic nephropathy in KKA（y） mice[J].Am J Physiol Renal Physiol，2014，306（11）：F1335-F1347.

[12]Taubitz A，Schwarz M，Eltrich N，et al.Distinct contributions of TNF receptor 1 and 2 to TNF-α induced glomerular in ammation in mice[J].PLoS One，8（7）：e68167.

[13]Neirynck N，Glorieux G，Schepers E，et al.Soluble tumor necrosis factor receptor 1 and 2 predict outcomes in advanced chronic kidney disease：a prospective cohort study[J].PLoS One，2015，10（3）：e0122073.

[14]Carlsson AC，Carrero JJ，Stenvinkel P，et al.High levels of soluble tumor necrosis factor receptors 1 and 2 and their association with mortality in patients undergoing hemodialysis[J].Cardiorenal Med，2015，5（2）：89-95.

[15]Saulnier PJ，Gand E，Ragot S，et al.Association of serum concentration of TNFR1 with all-cause mortality in patients with type 2 diabetes and chronic kidney disease：follow-up of the SURDIAGENE Cohort[J].Diabetes Care，2014，37（5）：1425-1431.

[16]Lee JE，Gohda T，Walker WH，et al.Risk of ESRD and all cause mortality in type 2 diabetes according to circulating levels of FGF-23 and TNFR1[J].PLoS One，2013，8（3）：e58007.

[17]Al-Lamki RS，Mayadas TN.TNF receptors：signaling pathways and contribution to renal dysfunction[J].Kidney Int，2015，87（2）：281-296.

[18]Niewczas MA，Pavkov ME，Skupien J，et al.A signature of circulating inflammatory proteins and development of endstage renal disease in diabetes[J].Nat Med，2019，25（5）：805-813.