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1991年Abolnik等[1]发现，部分患有原发性自发性气胸（primary spontaneous pneumothorax，PSP）的患者具有家族性发病倾向，且具有孟德尔遗传学特征。此类具有家族聚集性发病的PSP又称家族性自发性气胸（familial spontaneous pneumothorax，FSP），属于特殊类型的PSP。本文主要讨论FSP的遗传学特征，总结其相关遗传性疾病。

1 FSP

1921年，Faber[2]首次报道了家族聚集性发病的自发性气胸。Abolnik等[1]报道，大部分FSP符合常染色体显性遗传特点，男性的外显率为50%，女性的外显率为21%，部分家系还具有X连锁的隐形遗传特点。冯勇等[3]报道FSP患者的男女发病比例为1.55∶1。Scott等[4]按照发病机制将FSP分为三类：①抑癌基因突变的相关疾病。如Birt-Hogg-Dubé综合征（Birt-Hogg-Dubé syndrome，BHDS）、淋巴管平滑肌瘤病（lymphangioleiomyomatosis，LAM）等。②结缔组织疾病。如马凡综合症（Marfan syndrome，MFS）、血管性 Ehlers-Danlos综合征（VascularEhlers-Danlossyndrome，VEDS）等。③正常肺组织结构破坏的相关疾病。如α-1-抗胰蛋白酶缺乏症（α-1-antitrypsin deficiency，AATD）等。

1.1 抑癌基因突变的相关疾病

BHDS和LAM的发病机制，与抑癌基因突变及哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信号通路的异常激化有关。mTOR主要调节蛋白质的合成，促使细胞生长和增殖与环境信号相结合。

1.1.1 BHDS BHDS是一种罕见的常染色体显性遗传病。1977年，Birt等[5]首次报道，BHDS是以多发性纤维毛囊瘤、毛盘瘤和软垂瘤为特征的一种特殊皮肤损坏的家系。BHDS的临床表现复杂，并与肾脏肿瘤、肺部多发性囊肿、自发性气胸、多发性纤维瘤有着密切的关系。Schmidt等[6]通过连锁分析，把与BHDS相关的抑癌基因定位于染色体17q11.2区，称之为FLCN基因。FLCN基因编码于由579个氨基酸组成的Folliculin蛋白。大部分BHDS患者家系中出现了FLCN基因的种系突变。据LOVD数据库公布，FLCN基因共有172种突变类型，FLCN基因的14个外显子中，11号外显子C8区的胞嘧啶插入或缺失（c.1733insC或c.1733delC）较为常见[7]，其突变频率为 44%[8]。 Lim 等[9]发现，FLCN基因的多数突变使得肽链的翻译过早而终止，进而导致Folliculin蛋白的截断和功能丧失。然而，Folliculin蛋白的缺失会促使细胞的增殖，说明FLCN基因作为一种抑癌基因在发挥作用。Warren等[10]发现，FLCN基因mRNA的表达在纤维毛囊瘤中升高，而在BHDS的肾脏肿瘤中降低。Vocke等[11]在70%的BHDS肾脏肿瘤中检测到体细胞的第二次突变或杂合性丢失（loss of heterozygosity，LOH）。同时，Van Steensel等[12]在纤维毛囊瘤当中却未检测到此类突变。这说明BHDS患者中，肾脏肿瘤与纤维毛囊瘤的发生机制有所不同。

自发性气胸与BHDS有明显的相关性，经其他危险变量调整后发现，患者发生自发性气胸的风险是正常人的32倍[13]。此外，大部分BHDS患者的胸部CT中均出现了肺部囊性病变，其中曾发生自发性气胸的患者占24%～29%[7]。肺囊肿的形成与气胸的发生之间存在因果关系，但BHDS患者中肺囊肿的形成机制尚不明确。BHDS肺囊肿的组织病理学特点缺乏特异性，因而很容易被误诊为肺气肿或肺大泡。BHDS肺囊肿的主要组织病理学特征有：①常见于胸膜下或肺内，被正常的肺泡壁包绕，与小叶间隔毗邻；②囊肿内表面衬有肺泡细胞层，即可变薄还不易被发现，常出现类似于Ⅱ型肺泡细胞的立方细胞；③可能出现囊内间隔或小静脉突入囊腔内；④胸膜或胸膜下囊壁通常向胸腔内延伸，并由机械应力作用而改变，导致不规则增厚、玻璃样变化、破裂或继发性炎变等[14]。

BHDS肺囊肿的形成与肺部特定区域的过度伸展有关，而不属于退行性改变。Medvetz等[15]发现，Folliculin蛋白与黏附连接有关的亲脂蛋白-4（plakophilin-4）复合物是细胞间黏附相关的负调控因子，而Folliculin蛋白水平下调会导致细胞之间的黏附力增加。“伸展假说”认为，细胞之间的黏附力增加会导致肺顺应性降低，进而形成肺部囊性改变[16]。Furuya等[17]发现，磷酸化 mTOR（phosphorylation mTOR，p-mTOR）和磷酸化S6核糖体蛋白（phosphorylation of S6 ribosomal protein，p-S6）在 BHDS肺囊肿中呈阳性表达，表明mTOR信号途径被激活。然而，与BHDS相关的肺囊肿也可能是一种因FLCN基因单倍剂量不足，而终形成的错构瘤样病变[18]。

研究[19]发现，位于双肺下叶的肺囊肿占比为58%～87%，其大小和形状不同，通常表现为多间隔，囊壁薄而均匀。其中，位于基底节或邻近纵隔区的囊肿较为多见[19]。Park等[19]认为，囊肿的最大直径是引发自发性气胸的独立危险因素。

1.1.2 LAM LAM是罕见的系统性疾病，常见于育龄期女性，其主要临床表现有肺部病变、血管平滑肌脂肪瘤（angiomyolipomas，AML）及淋巴结病变。Harknett等[20]报道，LAM的患病率为（3.4～7.8）/100万人，每年发病率为（0.23～0.31）/100万人。LAM既可散发性发病（spo radic-LAM，S-LAM），也能与结节性硬化症（tuberoussclerosis complex，TSC-LAM）并存。TSC是以多发性良性肿瘤为特征的常染色体显性遗传性疾病，主要累积于皮肤、脑、肾、肺等器官。部分TSC患者有家族聚集性发病倾向，其中，TSC-LAM在男女性患者中均有出现，但S-LAM则仅出现于女性患者中。TSC患者肺部病理改变包括肺淋巴管肌瘤病（pulmonary lym phangioleiomyomatosis，PLAM）和多灶微结节性肺泡上皮增生（multifocal micronodular pneumocyte hyperplasia，MMPH）。

大部分LAM患者有气胸、乳糜胸、咯血和进行性呼吸衰竭等肺部临床表现。此外，在病变的肺组织中，肺内异常平滑肌细胞（也成为LAM细胞）大量增生，导致细支气管、小静脉及淋巴管阻塞，并最终引发相应的临床表现。Matsumoto等[21]发现，LAM细胞分别与HMB-45抗体和增殖细胞核抗原（proliferating cell nuclear antigen，PCNA）呈阳性染色，且其有丝分裂活性是正常平滑肌细胞的12倍。LAM患者的肺囊性病变与BHDS肺囊肿有所不同，是以双肺多发、均匀分布为特征。由于LAM患者的肺功能变化是以进行性气流受限为特点，因而晚期可能会引发呼吸衰竭和肺心病。

LAM的发病机制与TSC1/TSC2抑癌基因的突变相关。其中前者位于9q34区，编码于错构瘤蛋白（Hamartin），后者位于16p13区，编码于结核蛋白（Tuberin）。TSC-LAM的发病与TSC基因种系突变有关，但是在S-LAM患者中却未发现TSC基因的种系突变。Smolarek等[22]报道，54%的肾脏血管平滑肌脂肪瘤有TSC2等位基因的LOH。同时，TSC-LAM患者的肺内LAM细胞中也有TSC2基因的LOH[23]，这说明TSC-LAM或S-LAM的发病与体细胞的第二次突变有关。

LAM患者进行单肺移植术后，在供体肺中发生LAM复发，而复发灶中的LAM细胞源于受体[24]。Crooks等[25]在LAM患者的血液中发现基因突变的LAM细胞。上述研究结果说明，LAM细胞虽然形态上是良性的，但具有转移性。根据世界卫生组织（World Health Or ganization，WHO）的肺肿瘤分类，LAM属于血管周上皮样细胞分化的肿瘤（neoplasms with perivascular ep ithelioid differentiation，PEComa），被认为是低级别破坏性转移性肿瘤[26]。Seyama等[27]在LAM患者的血清中发现，血管内皮生长因子-D（vascular endothelial growth factor-D，VEGF-D）明显升高。 Kumasaka 等[28]在研究LAM的转移机制中发现，VEGF-D能够促使LAM细胞生成淋巴管网，当淋巴管网内异常增殖的LAM细胞脱落时，LAM细胞会被淋巴管内皮细胞包裹成LAM细胞簇群，并通过淋巴回流进入静脉血，转移到肺组织，进而产生新的LAM病变灶。但目前为止LAM细胞的来源尚不明确。

1.2 结缔组织疾病

Ehlers-Danlos综合征（Ehlers-Danlos syndrome，EDS）是一组具有遗传异质性的结缔组织病。EDS共分为13种类型，其中VEDS作为第Ⅳ型，是指COL3A1基因突变引起的常染色体显性遗传病，此基因编码于Ⅲ型胶原蛋白[29]。而Ⅲ型胶原蛋白作为一种结构蛋白，其中心是由Gly-X-Y构成的三聚体螺线结构，且广泛分布于皮肤、血管、韧带、胸膜和腹膜上。33%～62%的COL3A1基因突变不仅会导致Gly-X-Y螺旋结构域中甘氨酸的替换，还会影响Ⅲ型胶原蛋白的结构及其正常合成，导致组织抗张能力减弱[29-31]。同时，COL3A1的突变类型会影响VEDS的自然病程和临床表现[29，31]。比如 VEDS可能会出现动脉破裂（48%）、消化道破裂（24%）等致命性并发症，也有可能出现关节脱位、马蹄内翻足、自发性气胸、薄而半透明的皮肤表现、出血倾向等其他并发症[29]。

VEDS的肺部临床表现包括空洞性病变、肺囊肿、肺大泡、纤维结节、气胸、血气胸和肺出血。自发性气胸是VEDS的早期并发症，研究发现，有10.4%～17.7%的VEDS患者中出现自发性气胸[32-33]。Mclees等[34]报道，Ⅲ型胶原蛋白在肺血管和肺成纤维细胞中均有表达。此外，VEDS的病变肺组织还会继发纤维性假瘤、纤维结节骨化等病变，可能与Ⅲ型胶原蛋白缺失引起的肺间质和血管损伤后的修复能力下降有关。

Pepin等[35]报道，动脉破裂是VEDS较为常见又危险的并发症，死亡率高达78.6%。Ong等[36]通过临床实验证实，塞利洛尔可有效预防VEDS血管事件的发生。Frank等[32]经过5年随访发现，接受塞利洛尔治疗的患者存活率高达80.7%，而未接受该治疗的患者存活率则为48.5%。Beridze等[30]认为，塞利洛尔的药理作用机制可能与抑制转化生长因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）的表达导致的血管持续机械应力减少有关。

1.3 正常肺结构破坏的相关疾病

AATD是常染色体共显性遗传病，其发病与SERPINA1基因（Pi基因）突变有关。AATD患者易并发慢性阻塞性肺疾病、肝硬化、肝癌、脂膜炎和血管炎。Pi基因定位于14q32.1区，编码于α-1-抗胰蛋白酶（α-1 antitrypsin，AAT）[37]。 Pi基因突变可能会影响 AAT 的电泳迁移率（欧洲呼吸协会按迁移率的快慢对Pi等位基因用字母A～Z编码分类）[38]。一般大部分人群的Pi基因呈PiMM型，且作为野生性基因，在正常范围内Pi基因的纯合子个体血清中的AAT浓度为（20～53 μmol/L）[39]。 Stoller等[39]报道，Z 型突变（Glu342Lys）和S型突变（Glu264Val）的遗传特点相对于M型呈显性遗传，有95%的AAT缺乏是由Z型突变引起的。PiMZ和PiMS杂合子个体的血清中，AAT浓度的占比分别是PiMM纯合子个体的60%和80%，而PiSZ杂合子个体则仅占35%[40]。这说明Pi的基因型是决定血清AAT浓度的重要遗传性因素。

AAT属于丝氨酸蛋白酶抑制剂（Serpin）超家族成员，它在肝脏中合成后再分泌到血液中，其主要作用为保护肺组织免受中性粒细胞弹性蛋白酶的攻击[41]。显然，基因突变可能会导致AAT在肝脏中滞留而影响肝功能，使得失去天然的AAT屏障的个体易继发肺气肿[41]。Demeo等[40]认为，即使是在AAT严重缺乏的个体中，慢性阻塞性肺疾病（chronic obstruc tive pulmonary disease，COPD）的发展趋势也是变化不定的，这可能与基因突变和环境暴露的相互作用有关。比如，经常吸烟的PiMZ人群的COPD发生率会更高。

2 小结

FSP通常伴随一些遗传性综合征发病，因而在发病期可能会出现肾脏肿瘤、主动脉破裂等一系列严重的肺外临床表现。出于气胸是早期并发症，研究其发病机制对上述情况提供必要的诊断线索。因此，凡是确定为疑似病例的患者就需要进行基因检测。也就是说，在亚临床期，尽快发现FSP的早期病变是预防的重点，而减少其复发率则是治疗的关键，相信随着基因学和分子生物学研究的不断深入，不久的将来医学界将会研究出更好的治疗方法。

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