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卵巢上皮性癌是妇科常见的恶性肿瘤，发病率占卵巢恶性肿瘤的85%～90%，致死率居女性生殖系统恶性肿瘤之首。由于发病隐匿，早期无特异性临床症状，以致70%～80%的患者在初次治疗时已处于疾病的晚期阶段[1]。尽管经过满意的肿瘤细胞减灭术和规范的化疗疾病的完全缓解率可达70%以上，但仍有近80%的患者会在近期或远期复发，使晚期卵巢上皮性癌患者的5年生存率不足30%[2]。因此，探寻有意义的卵巢上皮性癌复发影响因素，有助于制定和改进治疗策略，提高患者的生存期限。目前，血清糖类抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）作为卵巢癌尤其是卵巢上皮性癌的标志物被广泛地应用于疾病的诊断、疗效判断、预后评估等方面[3-4]。也有研究显示，血清CA125水平与卵巢上皮性癌的复发密切相关[5]。本研究就治疗中血清CA125水平及其变化与卵巢上皮性癌患者复发的关系做一研究，以寻找简单有效的评估预后及预测复发风险的指标。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年1月至2019年12月大连市第三人民医院收治的66例卵巢上皮性癌患者作为研究对象。纳入标准：①在大连市第三人民医院进行初次手术，手术资料完整；②经手术病理证实肿瘤的组织类型为卵巢上皮性癌，包括浆液性囊腺癌、黏液性囊腺癌、子宫内膜样癌、透明细胞癌、混合性上皮癌、未分化癌。交界性肿瘤除外；③术后完成了3个疗程以上的规范化疗；④经过手术和化疗后患者曾达到临床缓解，即临床症状消失，影像学未提示残余或新发肿瘤病灶，CA125降至正常水平以下；⑤临床资料基本完整，有明确的随访结局（复发或缓解）。排除标准：①在外院行初次手术或部分疗程化疗造成血清CA125值部分收集不全者；②随访结局不明确，因失访不能确定缓解或复发者；③以下患者因可能对血清CA125值造成干扰予以排除：因手术困难，术前接受了新辅助化疗的患者；随访期中曾接受过胸、腹部手术，可能因为胸膜或腹膜刺激，造成CA125升高的患者；合并盆腔炎、子宫内膜异位症、肝硬化腹水、腹膜炎等其他会引起CA125增高的良性疾病者。

66例患者中，有30例在治疗后7～40个月出现复发，至随访期结束单纯生化复发者10例，因复发死亡者20例，复发率为45.4%；复发时间的中位数9.5 个月；年龄 34～83 岁，平均（58.30±11.88）岁；浆液性腺癌 48例（72.7%），黏液性腺癌 11例（16.7%），子宫内膜样癌4例（6.1%），透明细胞癌2例（3.0%），混合性腺癌1例（1.5%）；病理分级：低分化42例（63.6%），中分化 11例（16.7%），高分化 5例（7.6%），未查到详细病理分级资料者8例（12.1%）；按照国际妇产科联盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）2013 年分期标准[6]，Ⅰ期10 例（15.2%），Ⅱ期15例（22.7%），Ⅲ期 37例（56.1%），Ⅳ期 4 例（6.1%）；手术前 CA125水平：17.62 U/ml～5766 U/ml，其中≤35 U/ml者 4例（6.1%），＞35 U/ml者62例（93.9%）。行肿瘤细胞减灭术（残留癌灶≤2 cm）者52例（78.8%），因手术困难残留癌灶＞2 cm者14例（21.2%）。患者术后2周内均进行了以铂类为主的联合化疗，主要方案为 TC（紫杉醇+卡铂）、TP（紫杉醇+顺铂）、PC（顺铂+环磷酰胺），化疗间期 21～28 d，Ⅰc期以及Ⅰa、Ⅰb期中低分化患者接受3～6个疗程化疗，其中1例Ⅰa期中分化黏液性腺癌完全切净患者和1例Ⅰc期高分化黏液性腺癌完全切净患者术后行3程化疗，余Ⅰ期患者均行6程化疗，Ⅰc期以上患者接受6～8程化疗。

1.2 研究方法

随访结束时间为2020年12月，随访时间12～48个月，中位随访时间31个月。收集并统计患者术前血清CA125值及各疗程化疗前血清CA125值。因临床中多在每程化疗前测定血清CA125值，化疗后较少测定，故本研究所指某程化疗后CA125水平即指下程化疗开始前测定的血清CA125值。患者均在术后2周内始行第1程化疗，各程化疗间隔21～28 d，各患者的CA125测定时间具有一致性。

1.3 观察指标及评价标准

根据术前血清CA125水平、1程化疗后CA125下降率、2程化疗后CA125是否降至正常以及CA125半衰期（half life，t1/2）将患者分组，比较组间复发率是否有差异。①缓解及复发的诊断标准：采用林巧稚妇科肿瘤学的诊断标准[7]，具体如下。缓解：经肿瘤细胞减灭术和规范化疗后，患者临床症状消失，体格检查及影像学未提示肿瘤病灶，CA125降至正常水平以下；复发：卵巢肿瘤临床缓解后，经体格检查及影像学检查再次发现癌灶或血清CA125又升高。血清CA125升高诊断复发的标准采用2011年妇科肿瘤协作组对复发的定义：至少间隔1周的连续2次血清CA125升高超过正常上限值2倍即为复发[8]。②血清CA125诊断标准：血清CA125的正常值均采用国际公认的阈值：35 U/ml。即血清CA125值≤35 U/ml为正常，血清CA125值＞35 U/ml为异常升高。③CA125t1/2定义为[9]：t1/2=t/2log（CA1/CA2），其中 CA1 代表术前CA125的值，CA2代表化疗过程中首次正常的CA125值或化疗开始后3个月内CA125未降至正常的最低值，t为CA1和CA2之间的间隔时间，以天数计算。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0统计学软件进行数据分析。计量资料用均数±标准差（

±s）表示，两组间比较采用t检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验；偏态分布的计量资料以中位数表示，组间比较采用非参数Mann-Whitney U检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 术前不同血清CA125水平复发率的比较

按照患者的术前CA125水平，将其分为CA125≤500 U/ml组、CA125＞500～1000 U/ml组和 CA125＞1000 U/ml组，三组的复发率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表 1）。

表1 术前不同血清CA125水平复发率的比较

2.2 术后1程化疗后不同血清CA125下降率复发率的比较

所有患者在术后2周内均进行了以铂类为主的联合化疗，根据患者的1程化疗后CA125的下降率，将其分为CA125下降率≤70%组、CA125下降率＞70%～90%组和CA125下降率＞90%组。三组的复发率比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；CA125下降率≤70%组的复发率高于CA125下降率＞70%～90%组和CA125下降率＞90%组，差异有统计学意义（P＜0.05）；CA125下降率＞70%～90%组和CA125下降率＞90%组的复发率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表 2）。

表2 术后1程化疗后不同血清CA125下降率复发率的比较

与CA125下降率≤70%组比较，aP＜0.0167

2.3 术后2程化疗后不同血清CA125复发率的比较

按照2程化疗后血清CA125是否降至35 U/ml，将其分为 CA125≤35 U/ml组和 CA125＞35 U/ml组。结果显示，CA125＞35 U/ml组的复发率高于CA125≤35 U/ml组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表 3）。

表3 术后2程化疗后不同血清CA125水平复发率的比较

2.4 不同血清CA125t1/2复发率及复发时间的比较

按照公式计算各患者治疗过程中CA125t1/2，将其分为 t1/2≤20 d 组和 t1/2＞20 d 组。结果显示，t1/2＞20 d 组的复发率高于t1/2≤20 d组，复发中位时间短于t1/2≤20 d 组，差异均有统计学意义（P＜0.05）（表 4）。

表4 不同血清CA125t1/2复发率及复发时间的比较

3 讨论

自1981年Bast的研究团队发现了CA125以来，CA125作为卵巢上皮性癌的肿瘤标志物被广泛应用于临床[9]。由于CA125会受一些妇科良性疾病和其他病理生理状态的影响出现假阳性，不适合单独作为卵巢上皮性癌筛查的指标，但是对于已确诊的患者，它却是判断疾病进展、复发及提示预后的重要指标[10]。与其他监测复发的影像学（例如超声、CT、MRI、PET）方法相比，血清CA125具有如下优势：①监测复发的敏感性高。CA125异常升高是肿瘤细胞存在及生长的分子学证据，在生长的肿瘤细胞还未达到影像学识别标准前，血清CA125即可升高。文献报道，CA125的升高比临床出现复发迹象或影像学证据早1～6个月[11-12]。②监测方法简便、经济，便于连续监测。

Geisler等[13]研究发现卵巢癌患者生存期长短与术前CA125水平有关。生存期＜5年的患者术前CA125均值（1978 U/ml）远远高于生存期≥5年的患者（899 U/ml），两者差异具有统计学意义。另一些研究将治疗前血清CA125水平按不同的截断点分组进行预后分析，但得到的结果不尽相同。王新宇等[14]进行的一项血清CA125水平与卵巢上皮性癌患者复发与预后关系的回顾性研究中，将151例患者按术前血清 CA125值分为≤500 kU/L、＞500～1000 kU/L和＞1000 kU/L三组，结果显示随着术前CA125水平的升高，患者的2年复发率、5年复发率显著升高，而5年生存率显著下降。另一项对142例卵巢上皮性癌患者的回顾性研究中则发现术前血清CA125水平≤500 kU/L，＞500～1500 kU/L 和＞1500 kU/L 三组 3年的累积生存率差异无统计学意义[15]。

本研究按照术前CA125水平，将66例患者分为CA125≤500 U/ml组、CA125＞500～1000 U/ml组和CA125＞1000 U/ml组，结果显示，三组的复发率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。提示术前血清CA125水平与复发无关，满意的减瘤术及理想的化疗可能改善预后。

对于术前血清CA125水平与预后的关系，除以上两种观点外，Cooper等[16]则提出了更独到的见解，认为术前血清CA125水平升高患者的死亡危险反而降低，这是由于此类患者的肿瘤生长更活跃，因而对化疗更敏感。故术前血清CA125水平与卵巢上皮性癌患者预后的关系还有待更多的临床实验进一步验证。

Timmermas等[17]研究了1232例卵巢上皮性癌患者围手术期CA125变化，发现CA125水平下降≥80%组患者的总生存期较下降＜50%的患者有所改善，提示CA125的围手术期变化是卵巢上皮性癌患者初次手术后总体生存情况的独立预后因素。本研究根据患者的1个疗程化疗后CA125的下降率，分为CA125下降率≤70%组、CA125下降率70%～90%组和CA125下降率＞90%组，结果显示，三组的复发率比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；CA125下降率≤70%组的复发率高于CA125下降率70%～90%组和CA125下降率＞90%组，差异有统计学意义（P＜0.05），提示CA125下降幅度越大可能反映减瘤术越彻底。对于CA125下降不理想的患者，即使肉眼未见残余癌灶，也要加强复发监测，同时辅以足疗程的规范化疗以彻底消灭肿瘤细胞，改善预后。

造成复发最常见的原因是手术中肿瘤细胞的残留和肿瘤细胞对术后化疗药物不敏感或产生耐药。2程化疗后血清CA125下降水平可以体现肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，从而提示预后。Markman等[18]发现：对于Ⅲ、Ⅳ期卵巢上皮性癌患者，化疗8周后CA125下降至正常者比未下降至正常者拥有更长的中位生存时间。化疗8周后CA125≤35 U/ml者的中位生存时间为26个月，CA125＞35 U/ml者的中位生存时间为15个月（P=0.0001）。国内外也有一些研究将化疗3程后CA125下降情况作为评估点，同样发现3程化疗后CA125值降至正常者比未降至正常者的生存期明显延长[19]。

本研究选择化疗2程后血清CA125的值作为研究时点，基于以下两点考虑。①化疗2程后CA125水平已不受手术损伤干扰，按照CA125下降规律，患者CA125水平可以降至正常；②按照文献报道，如果化疗2程后和3程后的血清CA125水平均能较准确地对复发做出预警，那么尽可能早地发现疾病复发迹象，更有利于临床治疗策略的及时改进。有学者在研究中发现，化疗过程中CA125是否降至正常并不能准确提示预后。仅仅以CA125是否下降到某一绝对值来判断预后，未考虑患者术前CA125水平的差异以及CA125下降的时间长短[20]。CA125t1/2克服了以上缺点。本研究按照公式计算各患者治疗过程中的CA125t1/2，将 66例患者分为 t1/2≤20 d组和 t1/2＞20 d组，结果显示，t1/2＞20 d组的复发率高于t1/2≤20 d组，复发中位时间短于t1/2≤20 d组，差异有统计学意义（P＜0.05）。 Colakovi

等[21]发现，t1/2≤20 d患者中位生存时间为101个月，远远大于tl/2＞20 d者的18个月。Li等[22]对117例卵巢上皮性癌患者进行回顾性研究，亦证实CA125t1/2是影响卵巢上皮性癌患者预后的独立危险因素，提出可通过监测CA125t1/2来筛选预后不良的患者，为临床提供参考。

综上所述，术后1程化疗后CA125下降率不足70%，术后2程化疗后CA125未降至正常以及CA125半衰期大于20 d的卵巢上皮性癌患者可能更易复发，对于此类患者更应加强临床随访，积极改进治疗策略，从而改善预后。

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