目前，临床中的肝硬化主要因乙肝患者持续感染乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）导致患者肝脏出现弥漫性纤维化，肝组织发生扭曲、肝细胞结节形成假小叶后的进行性肝病[1]。肝硬化早期阶段多无明显体征或症状，中晚期则会导致患者肝功异常，长期以往影响患者多种内脏功能异常[2]。国内常用于肝硬化治疗的药物有核苷类似物药物，其在治疗慢性HBV感染患者中起到较好的效果[3]。流行病学调查研究显示，肝癌的发病率呈上升趋势，如何更好地控制患者症状，减轻患者肝纤维化情况是目前临床较为重视的问题。近年来的研究显示，祖国医学药物在治疗肝硬化患者肝脏炎症、改善患者症状等有着突出效果，尤其是在肝郁脾虚证乙肝肝硬化患者中应用疏肝健脾方有着较为可观的效果[4]。本研究选取湖南中医药高等专科学校第一附属医院收治的肝郁脾虚证乙肝肝硬化患者，采用疏肝健脾方进行治疗，观察其治疗效果。

回顾性分析湖南中医药高等专科学校第一附属医院2018年10月至2020年10月收治的76例肝郁脾虚证乙肝肝硬化患者，根据治疗方案分为常规组（n=36）及联合组（n=40）。所有入选患者乙型肝炎E抗原、HBV DNA含量均为阳性，肝功Child-Pugh分级均为 A级，透明质酸（hyaluronic acid，HA）、Ⅳ型胶原（type Ⅳ collagen，Ⅳ-C）、层粘连蛋白（laminin，LN）、Ⅲ前型胶原肽（pre-Ⅲ collagen peptide，PC-Ⅲ）四项指标中至少有两项异常，经影像学或组织学确诊为肝硬化。诊断标准：①参照 《慢性乙型肝炎防治指南》2019版[5]中的诊断标准及治疗准则，明确患者感染HBV且影像学或组织学提示患者肝硬化；②参照2002年指导原则中对肝郁脾虚中的诊断标准 [6]，其中主证为胁肋胀痛及脘腹痞胀，次证为抑郁、纳差、体倦乏力，若具2项主证、1主证1次证、3次证即可诊断为肝郁脾虚证。纳入标准：①患者均符合上述诊断标准；②HBVDNA检查呈阳性。排除标准：①合并其他肝炎病毒；②感染其他免疫系统病毒；③患有内脏功能不全或功能障碍；④自身合并自身免疫性肝炎；⑤患有肝癌或有肝癌病史；⑥处于哺乳期或怀孕期间；⑦在近半年参与了其他肝病相关药物试验。常规组中，女 13例，男 23例；年龄 28～56岁，平均（48.35±5.41）岁；HBV 病程 7～18年，平均（12.36±5.21）年。 联合组中，女 14 例，男 26 例；年龄 28～55 岁，平均（48.28±5.15）岁；HBV 病程 7～17年，平均（12.11±4.88）年。 两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准。

常规组予以恩替卡韦胶囊（福建广生堂药业，国药准字 H20110172，生产批号：101248-201809，规格：0.5 mg/片），每天 1次，5 mg/次，共治疗 3个月。 联合组在常规组的基础上给予疏肝健脾方，组方中，炙甘草 6 g，厚朴 9 g，陈皮 9 g，郁金 10 g，枳壳 10 g，茯苓10 g，丹参 9 g，当归 6 g，黄芪 20 g，白芍 15 g，白术 15 g，柴胡15 g。配置5服上述药方，在方剂中加入50 g木糖醇制成膏剂，每次服用30 g，早晚各1次开水冲服，共治疗3个月。

观察两组的疗效[7]、治疗前及治疗3个月后的中医证候积分[8]、肝功能、肝纤四项、细胞免疫功能、HBV DNA阴性率及不良反应发生情况，具体如下。①疗效判定标准[7]：患者症状改善，肝功恢复正常为显效；患者症状好转且肝功异常指标下降50%及以上为有效；未达以上标准、且症状无改善甚至加重，肝功指标下降甚至恶化为无效。总有效率=（显效+有效）例数/总例数×100%。②中医证候积分：主证为胁肋胀痛及脘腹痞胀，次证为抑郁、纳差、体倦乏力。主次证最高分均为5分，分数越高表示患者状态越差。③肝功能：包括总胆红素（total bilirubin，TBil）、天门冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）、白蛋白（albumin，ALB）。④肝纤四项：指标包括 HA、LN、PC-Ⅲ、Ⅳ-C。⑤细胞免疫功能：指标包括成熟T淋巴细胞（mature T lymphocytes，CD3+）、辅助性 T 细胞（helper T cells，CD4+）、细 胞毒 性 T 细胞（cytotoxic T cell，CD8+）。⑥HBV DNA阴性率：比较两组患者的HBV DNA阴性率。⑦不良反应发生情况：包括头疼、恶心、呕吐等。

采用SPSS 23.0统计学软件处理数据，计量资料以均数±标准差（±s）表示，采用独立样本 t检验，计数资料用频数或百分率（%）表示，采用χ2检验或Fisher确切概率法，以P＜0.05为差异有统计学意义。

联合组的总有效率（97.50%）高于常规组（83.33%），经Fisher精确检验显示差异有统计学意义（P=0.048）（表 1）。

表1 两组疗效的比较[n（%）]

治疗前，两组的中医证候积分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组的中医证候积分均低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；且联合组治疗后的中医证候积分均低于常规组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表 2）。

表2 两组治疗前后中医证候积分的比较（分，±s）

 

与同组治疗前比较，aP＜0.05

治疗前，两组的 TBil、AST、ALB、HA、LN、PC-Ⅲ、Ⅳ-C、CD3+、CD4+、CD8+水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组的 TBil、AST、HA、LN、PC-Ⅲ、Ⅳ-C、CD8+水平均低于同组治疗前，且联合组的TBil、AST、HA、LN、PC-Ⅲ、Ⅳ-C、CD8+水平低于常规组，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后，两组的 ALB、CD3+、CD4+水平均高于同组治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05），且联合组的 ALB、CD3+、CD4+水平高于常规组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表 3~5）。

表3 两组治疗前后肝功能的比较（±s）

 

与同组治疗前比较，aP＜0.05

表4 两组治疗前后肝纤四项功能的比较（ng/ml，±s）

 

与同组治疗前比较，aP＜0.05

表5 两组治疗前后细胞免疫功能的比较（%，±s）

 

与同组治疗前比较，aP＜0.05

治疗后联合组的HBV DNA阴性占比为45.00%（18/40），高于常规组的 16.67%（6/36），差异有统计学意义（χ2=7.040，P＜0.05）。

治疗后，联合组出现1例头疼，2例恶心，不良反应发生率为7.50%；常规组出现1例头疼，1例恶心，不良反应发生率为5.56%。两组的不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.117，P=0.733）。

肝硬化是由于病毒感染、毒素、乙醇、代谢、肝部脂肪变性等因素导致患者肝细胞损伤后形成纤维瘢痕，导致肝脏的结构发生扭曲进一步发生假小叶，进而导致肝脏逐渐硬化，进展至后期会导致患者其他内脏及系统受损，机体开始复制抗病毒。因此，抗纤维化治疗方式对肝硬化患者的康复具有较好效果[9]。目前西药主要采用较为广泛的采用抗病毒类药物抑制患者感染的HBV DNA持续复制，效果也较为理想，但一定程度上会产生副作用。采用对患者肝脏影响小且疗效佳、安全性高的药物成为临床中的研究重点[10-11]。

近年来，有研究显示，疏肝健脾方中以柴胡为主药，给予其他行气解郁、健脾益气、活血祛瘀的药物，可以对肝郁脾虚证乙肝肝硬化患者起到一定疗效[12]。本研究结果显示，联合组的总有效率高于常规组；两组治疗后的 TBil、AST、HA、LN、PC-Ⅲ、Ⅳ-C、CD8+水平较治疗前均降低，且联合组治疗后的TBil、AST、HA、LN、PC-Ⅲ、Ⅳ-C、CD8+水平低于常规组，两组治疗后的ALB、CD3+、CD4+水平较治疗前均升高，且联合组高于常规组；治疗3个月后，联合组的HBV DNA阴性例数占比高于常规组（P＜0.05）。原因在于两组均使用恩替卡韦，恩替卡韦具有起效快，抵制乙肝病毒，低耐药的特点，因此两组均有HBV DNA阴性患者。联合组中，疏肝健脾方有着调控MAPK、Rap1和Ras等信号通路的作用，可以影响患者肝脏细胞代谢，能够提高细胞代谢，进而对生物活性物质进行刺激[13-14]。本研究中，联合组的 TBil、AST、HA、LN、PC-Ⅲ、Ⅳ-C、CD8+水平较治疗前均降低，且低于常规组，提示其对肝脏纤维化具有一定的抵抗作用，因此联合组的TBil、AST、HA、LN、PC-Ⅲ、 Ⅳ-C、CD8+水平低于常规组，且 ALB、CD3+、CD4+水平高于常规组（P＜0.05）。 郁金可以帮助患者行气解郁，黄芪、白术有着健脾益气的效果，茯苓、陈皮能够起到助健脾的作用，厚朴、枳壳可以起到行气除满的作用，白芍、当归、丹参有具有活血祛瘀、柔肝止痛的效果，炙甘草可以益气健脾和胃并对方中药物进行调和[15]。因此，联合组治疗后的中医症状积分也显著优于常规组，显示出了较好的治疗效果。现代药理学也显示，黄芪具有增强抗氧化应激、提高机体免疫、缓解肝纤维化进展的效果，因此联合组的细胞免疫功能恢复功能也较常规组好。

综上所述，疏肝健脾方联合恩替卡韦片治疗肝郁脾虚证乙肝肝硬化患者有着较为理想的疗效，可以缓解患者的临床症状，保护肝功能，提高细胞免疫功能。

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Clinical efficacy of Shugan Jianpi Recipe combined with Entecavir in the treatment of hepatitis B cirrhosis patients with syndrome of liver depression and spleen deficiency

LIU Feng1LI Ming2CHEN Kai-feng2YUAN Tong-li2▲
1.Graduate School of Hu′nan University of Traditional Chinese Medicine,Hu′nan Province,Changsha 410036,China;2.Department of Hepatobiliary Pancreatic Splenic Surgery,the First Affiliated Hospital of Hu′nan College of Chinese Medicine,Hu′nan Province,Zhuzhou 412000,China

[Abstract]Objective To explore the clinical effect of Shugan Jianpi Recipe combined with Entecavir in the treatment of hepatitis B cirrhosis patients with syndrome of of liver depression and spleen deficiency.Methods A retrospective analysis of 76 cases of hepatitis B cirrhosis patients with syndrome of of liver depression and spleen deficiency from October 2018 to October 2020 in the First Affiliated Hospital of Hunan College of Chinese Medicin was conducted.The patients were divided into the conventional group (n=36)and the combined group (n=40)according to the treatment plan.The conventional group was given Entecavir,and the combined group was given Shugan Jianpi Recipe on the basis of the conventional group.The treatment efficacy,the scores of traditional Chinese medicine syndrome,liver function,liver fibrosis,cellular immune function before and 3 months after treatment,hepatitis B virus DNA content(HBV DNA)negative rate and the total incidence of adverse reactions of the two groups were compared.Results The total effective rate of the combined group was higher than that of the conventional group,the difference was statistically significant(P＜0.05).After treatment,the scores of traditional Chinese medicine syndromes in the two groups were lower than those before treatment,the differences were statistically significant(P＜0.05).And the scores of traditional Chinese medicine syndromes in the combined group after treatment was lower than the conventional group,the differences were statistically significant(P＜0.05).The levels of total bilirubin (TBIL),aspartate aminotransferase(AST),hyaluronic acid(HA),laminin(LN),pre-Ⅲ collagen peptide(PC-Ⅲ),type Ⅳ collagen(Ⅳ-C),cytotoxic T cell(CD8＋)after treatment in the two groups were lower than those before treatment,and the levels of TBIL,AST,HA,LN,PC-Ⅲ,Ⅳ-C,CD8＋of the combined group after treatment were lower than those of the conventional group,the differences were statistically significant(P＜0.05).After treatment,the levels of albumin(ALB),mature T lymphocytes(CD3＋),and helper T cells(CD4＋)after treatment in the two groups were higher than those before treatment,and the levels of ALB、CD3＋、CD4＋of the combined group after treatment were higher than those of the conventional group,the differences were statistically significant(P＜0.05).After treatment,the HBV DNA negative ratio in the combined group was higher than that in the conventional group,the difference was statistically significant(P＜0.05).There was no significant difference in the total incidence of adverse reactions between the two groups(P＞0.05).Conclusion Shugan Jianpi Recipe combined with Entecavir tablets in the treatment of liver depression and spleen deficiency syndrome of hepatitis B cirrhosis patients has ideal clinical effect,which can alleviate the clinical symptoms of patients,protect liver function,improve cellular immune function.

[Key words]Shugan Jianpi Recipe;Entecavir;Syndrome of liver depression and spleen deficiency;Hepatitis B cirrhosis

[中图分类号]R575.2

[文献标识码]A

[文章编号]1674-4721（2021）11（a）-0173-05

[作者简介]刘峰（1993-），男，贵州遵义人，2019 年湖南中医药大学在读硕士研究生，研究方向：肝胆胰脾外科。

▲通讯作者：袁通立（1969-），男，湖南株洲人，硕士，主任医师，肝胆胰脾外科科室主任，研究方向：肝胆胰脾外科。

（收稿日期：2021-02-25）