Article Info

随着表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）突变亚型的不断研究和探索，使得非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）治疗向更加高效的精细化“分类而治”的方向发展，让每一例患者得到最适合自己的治疗方式。吴一龙教授肺癌治疗九大共识在2020年6月第17 届肺癌高峰论坛把EGFR 突变阳性患者一线治疗人群细分成功归纳其中。在NSCLC 的报道中出现EGFR 阳性突变的趋势逐渐上升，EGFR 是在NSCLC 中首个鉴定的驱动基因[1-2]，EGFR 突变亚型包括外显子18-21 数百个基因的突变，目前共发现致病性突变有59 种类型。临床上以外显子第19 号缺失和外显子第21 号L858R 突变为最常见突变亚型（85%～90%），还有罕见突变亚型外显子18 号（3%）和20 号突变（7%）等。不同的EGFR突变亚型的靶点不同，其属性治疗位点和影响的蛋白区域也不同，这样导致在临床上对各类靶向药物的亲和力和敏感性不同，因此需要对临床上部分发生EGFR 不同亚型突变的NSCLC 患者进行分类化疗。解放军总医院第五医学中心的刘晓晴教授提出在进行一线治疗时，对那些具有不同亚型突变的NSCLC患者进行亚型种类区分，并以亚型分类为方向进行精确化的单药治疗或联合治疗，后期通过随访观察这种分类治疗的方案延长了患者的无进展生存期（PFS），具有明显的统计学意义，促进了NSCLC 高效性和精准性治疗[3]。本文旨在对晚期NSCLC 的EGFR 突变亚型及免疫检查点阻断治疗的研究进展作一全面综述。

1 各类EGFR 突变亚型机制研究与进展

在NSCLC 的临床化疗中，前期的化疗效果一般还不错，但在后期常常不可避免地出现对化疗药物的耐受情况，出现耐受的机制多为EGFR 基因出现了突变，而且不同的突变亚型有不同的临床特征。

1.1 EGFR-外显子第19 号缺失（EGFR19DEL）

EGFR 基因的第19 外显子缺失突变，使得EGFR蛋白中某个活性的一部分失活[4]，并且19 号外显子的非移码突变的概率约为45%，因为部分氨基酸的丢失导致了受体氨基酸激酶三磷酸腺苷（ATP）结合角度发生改变，从而增强了癌细胞对酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的敏感性。

1.2 EGFR-外显子第21 号L858R 突变（EGFRL858R）

EGFR 基因的第21 外显子第858 位密码子点突变，其实质是EGFR 蛋白中的第858 个氨基酸发生突变，由亮氨酸变成精氨酸，该突变导致EGFR 下有通路的激活[5]，表现为细胞生长不受控制，从而促使肿瘤的形成，这种突变概率约为40%。

1.3 EGFR-外显子第20 号T790M 突变（EGFRT790M）

有研究发现，T790 通过改变激酶区ATP 结合口袋的晶体结构，来封闭TKIs 与激酶区的结合[6]。EGFRT790M 被认为是EGFR-TKIs 最主要的获得性耐药机制的亚型突变，这也是目前研究NSCLC 发生耐药的一个比较热的突破点，有更多的科研工作人员和临床医生将会在这个方向上不断地进行探索和挖掘，同时也会有更多靶向新药的研发和耐药研究的涌现。

1.4 野生型EGFR 罕见突变亚型（L861Q、G719X、S768I）

罕见突变，顾名思义其突变率很低，在临床上并不多见。18 号外显子G719X 点突变约占3%，21 号外显子L861Q 突变约占2%，20 号外显子的S768I 约占1%。但罕见并不是不见，所以遇到这种突变类型，笔者也希望能有相对应的治疗方法。一般患者进行基因检测最希望看到的结果是19 号外显子缺失或者L858R 突变，因为TKI 药物对这两种突变的治疗非常有效，其有效率可达62%～83%[7]，但一些罕见突变（G719X/S768I/L861Q）的平均有效率仅为41%，所以针对这种罕见的EGFR 突变亚型，对于临床的治疗也是一个巨大的挑战。笔者将各类EGFR 突变亚型特点进行归纳总结对比，见表1。

表1 各类EGFR 突变亚型特点

2 EGFE 突变亚型免疫检查点阻断剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）发展现状

在NSCLC 免疫治疗中，特别是ICIs 作为一种全新的抗肿瘤疗法自20 世纪90年代末问世以来，已在包括肺癌在内的多个肿瘤治疗领域取得了突破性的进展，而发现免疫疗法的James P Alison 和Tasuku Honjo 因而获得诺贝尔奖。随着美国食品药品监管局（Food and Drug Administration，FDA）与中国国家药品监督管理局（National Medical ProductsAdministration，NMPA）相继批准ICIs 开始广泛应用于NSCLC 治疗[8]。然而NSCLC 的免疫治疗特别是ICIs 的临床应用，在国内刚刚起步，在如何选择优势人群、确定治疗方案、疗效评估、不良反应的处理以及药物使用禁忌证等方面尚缺乏经验[9]。EGFR-TKIs 对大多数EGFR 突变阳性的NSCLC 患者早期疗效总体尚可，但在后期常常不可避免地出现药物耐受情况，给临床工作者带来了极大的挑战，所以ICIs 的出现给那些出现耐药的EGFR突变阳性的NSCLC 患者带来了新的希望。

3 ICIs 机制研究和新药研发

T 细胞活化时，相应共抑制信号通路的免疫检查点（CTLA-4、PD-1/PD-L1）的表达会增加[10-12]，而ICIs通过阻断这些免疫检查点恢复或增强机体的抗肿瘤免疫。随着越来越多肿瘤细胞耐药情况的出现，ICIs将会是NSCLC 免疫治疗的一个里程碑，未来会有更多关于ICIs 机制研究和新药研发的出现和探索。

3.1 纳武利尤单抗的研究进展

在CheckMate227 Ⅲ期临床试验中[13]，共计541例晚期NSCLC 患者，应用纳武利尤单抗对比一线标准含铂双药化疗方案进行了随机Ⅲ期研究，但未达到其主要终点：与铂类化疗相比，即使在PD-L1≥50%亚组中，纳武利尤单抗治疗组其无进展生存期（progresion free survival，PFS）和总生存期（overall survival，OS）均无改善。CheckMate227 Ⅲ期临床试验[14-16]的结果表明，与单独接受化疗的患者相比，接受纳武利尤单抗+化疗的晚期NSCLC 患者的中位PFS 也有所增加（分别为5.6 个月和4.7 个月，HR=0.74，95%CI：0.58～0.94）。由于CheckMate 227 试验尚正在进行中，目前尚未批准纳武利尤单抗+伊匹单抗（Ipilimumab）和纳武利尤单抗+化疗方案用于晚期NSCLC 患者的治疗。

3.2 帕博利珠单抗的研究进展

在一项开放标签研究[17]中，帕博利珠单抗组的PFS 明显更长（10.3 vs.6.0 个月，HR=0.50，95%CI：0.37～0.68，P<0.001），6 个月时的OS 率也明显高于化疗组（80.2%vs.72.4%，HR=0.60，95%CI：0.41～0.89，P=0.005）。根据这些结果，FDA 在2017年10月24日批准了帕博利珠单抗用于PD-L1 高表达[肿瘤比例评分（tumor proportion score，TPS）≥50%]且驱动基因[EGFR 和间变性淋巴瘤激酶（ALK）]阴性的晚期NSCLC 患者的一线治疗。KEYNOTE-042 研究[18]基于上述结果进一步扩大受试人群，帕博利珠单抗显著延长了患者的OS，TPS≥50%（HR=0.69，95%CI：0.56～0.85，P=0.0003）。该研究结果表明，帕博利珠单抗作为一线治疗其获益人群可扩展到EGFR 和ALK 阴性的患者。

3.3 阿特珠单抗研究进展

在IMpower150 Ⅲ期临床研究[19]中，对具有EGFR突变阳性的NSCLC 患者一线联合治疗方案进行了探索，对比了阿特珠单抗加卡铂加紫杉醇、贝伐珠单抗加卡铂加紫杉醇或阿特珠单抗加贝伐珠单抗卡铂加紫杉醇3 种治疗方案，结果显示，与接受贝伐珠单抗联合化疗治疗的患者相比，接受四联疗法患者的中位PFS 显著改善，分别为8.3 和6.8 个月。基于该研究结果，FDA 批准阿特珠单抗联合贝伐珠单抗联合卡铂加紫杉醇用于无EGFR 及ALK 突变和EGFR 及ALK突变靶向治疗耐药后的晚期NSCLC 患者的一线治疗。此外，Impower131 Ⅲ期临床试验[20-22]的最新数据表明，在晚期鳞状NSCLC 一线治疗中，与单纯化疗相比，联合阿特珠单抗可延长患者OS，联合阿特珠单抗组及单纯化疗组的OS 分别为6.3 和5.6 个月，HR=0.71（95%CI：0.60～0.85，P<0.0001）。但目前该研究仍在进行中，尚未有相关适应证获批[23]。

3.4 德瓦鲁单抗的研究进展

德瓦鲁单抗治疗是针对局部晚期不可切除的NSCLC 患者临床试验。在一项NCT01673867 Ⅲ期随机对照试验[24]中，有713 例局部晚期不可切除的Ⅲ期NSCLC 患者接受了德瓦鲁单抗（n=476）或安慰剂（n=237）作为同步含铂化疗及放疗后的巩固疗法，与安慰剂相比，接受德瓦鲁单抗治疗的患者其PFS 显著延长（16.8 vs. 5.6 个月，HR=0.52，95%CI：0.42～0.65，P<0.001）。2018年2月16日，FDA 批准了德瓦鲁单抗用于局部晚期不可切除的Ⅲ期NSCLC 患者接受含铂化疗及放疗后的巩固疗法[25]。笔者对以上四种ICIs 单抗进行了生存分析对比，见表2。

4 总结与展望

对于具有EGFR 突变阳性晚期的NSCLC 患者，虽说第三代的EGFR-TKI 在临床上取得很不错的疗效，但在很多方面仍受到一定的限制，还需要考虑其毒副作用，对于一些罕见的EGFR 野生型突变亚型，奥西替尼的疗效也大打折扣以及在化疗后期常常出现的耐药情况[26]，所以ICIs 的出现，为具有EGFR 突变的NSCLC 治疗的新方向，这也是当前国内外关于肿瘤药物治疗和耐药机制的一个研究热点，未来在该领域一定会有更多这方面的机制研究和新药研发的探索与发现[27]。ICIs 凭借其显著的临床获益，具有可控的不良反应以及持久反应的潜力，目前已迅速成为NSCLC 患者新的治疗标准[28]。尽管仍有很多肿瘤ICIs相关的临床试验还正在进行，临床工作者热切期望ICIs 能够用于更广泛的病种和人群中。

表2 四种ICIs 单抗的生存分析对比

[参考文献]

[1]潘锋.肿瘤分子分型和靶向治疗是未来研究前沿——访国家肺癌质控中心主任吴一龙教授[J].中国医药导报，2019，16（4）：1-3.

[2]赵青春.EGFR 基因突变与肺腺癌患者组织亚型及临床特征的相关性分析[D].天津：天津医科大学，2015.

[3]郭万峰，刘晓晴，苏剑斌.非小细胞肺癌EGFR-TKIs 耐药——小细胞肺癌转化的机制和治疗[J].临床肿瘤学杂志，2016，21（4）：368-371.

[4]官绍年，陈迎珠，卓明磊，等.非小细胞肺癌EGFR 基因突变检测的临床应用进展[J].临床检验杂志，2020，38（2）：130-136.

[5]刘延梅，马少君，马庆，等.非小细胞肺癌患者组织EGFR基因突变状况及预后分析[J].现代检验医学杂志，2019，34（1）：22-25.

[6]Singh D，Attri BK，Gill RK，et al.Review on EGFR Inhibitors：Critical Updates[J].Mini Rev Med Chem，2016，16（14）：1134-1166.

[7]Choo JR，Tan CS，Soo RA.Treatment of EGFR T790M-Positive Non-Small Cell Lung Cancer[J].Target Oncol，2018，13（2）：141-156.

[8]Hastings K，Yu HA，Wei W，et al.EGFR mutation subtypes and response to immune checkpoint blockade treatment in non-small-cell lung cancer[J].Ann Oncol，2019，30（8）：1311-1320.

[9]Lee HT，Lee SH，Heo YS.Molecular Interactions of Antibody Drugs Targeting PD-1，PD-L1 and CTLA-4 in Immuno-Oncology[J].Molecules，2019，24（6）：1190.

[10]Remon J，Steuer CE，Ramalingam SS，et al.Osimertinib and other third-generation EGFR TKI in EGFR-mutant NSCLC patients[J].Ann Oncol，2018，29（suppl_1）：i20-i27.

[11]Tan CS，Kumarakulasinghe NB，Huang YQ，et al.Third generation EGFR TKIs：current data and future directions[J].Mol Cancer，2018，17（1）：29.

[12]Su S，Dong ZY，Xie Z，et al.Strong Programmed Death Ligand 1 Expression Predicts Poor Response and De Novo Resistance to EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors Among NSCLC Patients With EGFR Mutation[J].J Thorac Oncol，2018，13（11）：1668-1675.

[13]Del Re M，Crucitta S，Gianfilippo G，et al.Understanding the Mechanisms of Resistance in EGFR-Positive NSCLC：From Tissue to Liquid Biopsy to Guide Treatment Strategy[J].Int J Mol Sci，2019，20（16）：3951.

[14]Kobayashi K，Seike M，Zou F，et al.Prognostic Significance of NSCLC and Response to EGFR-TKIs of EGFR-Mutated NSCLC Based on PD-L1 Expression[J].Anticancer Res，2018，38（2）：753-762.

[15]Roskoski R Jr.Small molecule inhibitors targeting the EGFR/ErbB family of protein-tyrosine kinases in human cancers[J].Pharmacol Res，2019，139：395-411.

[16]Goyal S，Jamal S，Shanker A，Grover A.Structural Basis for Drug Resistance Mechanisms Against EGFR[J].Curr Top Med Chem，2017，17（22）：2509-2521.

[17]Wang Z.ErbB Receptors and Cancer[J].Methods Mol Biol，2017，1652：3-35.

[18]Hossam M，Lasheen DS，Abouzid KA.Covalent EGFR Inhibitors：Binding Mechanisms，Synthetic Approaches，and Clinical Profiles[J].Arch Pharm （Weinheim），2016，349（8）：573-593.

[19]Rajaram P，Chandra P，Ticku S，et al.Epidermal growth factor receptor：Role in human cancer[J].Indian J Dent Res，2017，28（6）：687-694.

[20]Ghosh A，Yan H.Hydrogen bond analysis of the EGFRErbB3 heterodimer related to non-small cell lung cancer and drug resistance[J].J Theor Biol，2019，464：63-71.

[21]Cheng H，Nair SK，Murray BW.Recent progress on third generation covalent EGFR inhibitors [J].Bioorg Med Chem Lett，2016，26（8）：1861-1868.

[22]Somasundaram A，Socinski MA，Burns TF.Personalized treatmentofEGFRmutantand ALK-positive patients in NSCLC[J].Expert Opin Pharmacother，2014，15（18）：2693-2708.

[23]Dokala A，Thakur SS.Extracellular region of epidermal growth factor receptor：a potential target for anti-EGFR drug discovery[J].Oncogene，2017，36（17）：2337-2344.

[24]Wang Z，Candelora.In Vitro Enzyme Kinetics Analysis of EGFR[J].Methods Mol Biol，2017，1487：23-33.

[25]Bello M.Binding mechanism of kinase inhibitors to EGFR and T790M，L858R and L858R/T790M mutants through structural and energetic analysis[J].Int J Biol Macromol，2018，118（Pt B）：1948-1962.

[26]Suresh K，Naidoo J，Lin CT，et al.Immune Checkpoint Immunotherapy for Non-Small Cell Lung Cancer：Benefits and Pulmonary Toxicities[J].Chest，2018，154（6）：1416-1423.

[27]Sears CR，Peikert T，Possick JD，et al.Knowledge Gaps and Research Priorities in Immune Checkpoint Inhibitor-related Pneumonitis.An Official American Thoracic Society Research Statement[J].Am J Respir Crit Care Med，2019，200（6）：e31-e43.

[28]Cho JY，Kim J，Lee JS，et al.Characteristics，incidence，and risk factors of immune checkpoint inhibitor-related pneumonitis in patients with non-small cell lung cancer[J].Lung Cancer，2018，125：150-156.