不孕症为育龄期女性常见疾病，通常由输卵管阻塞、子宫内膜异位症、卵巢排卵障碍等因素造成[1]。不明原因不孕则不存在上述病因，其发病率占不孕症的10%～26%，不仅严重影响患者身心健康，同时会带来一系列社会问题，造成夫妻感情不和甚至婚姻破裂[2]。枸橼酸氯米芬为一线促排卵用药，其促排卵有效率高达70%～90%[3]。滋肾育胎丸则属中药制剂，具有养血安胎、补肾健体之效。本研究通过分析滋肾育胎丸结合枸橼酸氯米芬对不明原因不孕肾虚型患者子宫内膜容受性、卵巢储备功能及妊娠结局的影响，明确滋肾育胎丸结合枸橼酸氯米芬的应用价值，从而为临床治疗肾虚型不明原因不孕提供参考。

经大连市妇幼保健院医学伦理委员会审核批准，回顾性分析2017年1月～2019年1月收治的98 例肾虚型不明原因不孕患者的临床资料，根据治疗方法的不同分为两组，各49 例。对照组中，年龄29～37 岁，平均（34.80±1.59）岁；病程3～10年，平均（6.15±2.19）年。观察组中，年龄30～38 岁，平均（34.73±1.60）岁；病程3～11年，平均（6.19±2.18）年。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。诊断标准：西医诊断参照《不明原因不孕症诊断与治疗中国专家共识》[4]内相关诊断标准；中医辨证分型参照《中医妇产科学》[5]内肾阳亏虚证，即婚久不孕，月经后推，或月经迟发，或经闭，经色淡黯，小腹冷，性欲淡漠，带下量多，清稀如水；腰酸膝软，夜尿多，面部黯斑；舌质淡黯，舌苔白，脉沉细尺脉弱。纳入标准：①患者临床资料完善；②符合上述诊断标准；③男方精液检查正常；④女方双侧输卵管通畅，妇科检查及全面检查未发现异常。排除标准：①子宫内膜异位症、子宫腺肌症、恶性肿瘤患者；②严重肝肾及心脑血管疾病者；③生殖泌尿系统急性感染、甲状腺病变、肾上腺皮质增生患者；④对本研究所用药物过敏者；⑤先天性生殖器官畸形、性腺发育不全、子宫性闭经等器质性病变者；⑥精神疾病、沟通障碍者；⑦近期有激素治疗史。

对照组自月经周期的第5 天开始口服枸橼酸氯米芬胶囊（塞浦路斯高特制药厂，生产批号：20160802、20180401，规格：50 mg），50 mg/次，1 次/d。若患者闭经，则于黄体酮撤退性出血的第5 天始服用。每个疗程5 d，共3 个疗程。观察组则于对照组基础上加用滋肾育胎丸（广州白云山中一药业有限公司，生产批号：20160903、20180202，规格：5 g/袋），口服，5 g/次，3 次/d，连续服用3 个月经周期。

观察两组的子宫内膜容受性、卵巢储备功能及妊娠结局。①子宫内膜容受性：比较两组治疗前、后内膜厚度及A 型内膜形态比例，采用B 型超声诊断仪（深圳邦健生物医疗设备股份有限公司，型号：iS30）测定内膜厚度及形态，计算A 型内膜形态比例。②卵巢储备功能：比较两组治疗前、后血清雌二醇（E2）、促卵泡激素（FSH）以及促黄体生成素（LH）水平，采用全自动生化分析仪（广州东唐电子科技有限公司，型号：DP8018）测定。③妊娠结局：比较两组妊娠、活产以及流产情况。

采用SPSS 24.0 统计学软件进行数据分析， 计量资料用均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用独立样本t 检验，组内比较采用配对t 检验；计数资料采用率表示，组间比较采用χ2 检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

两组治疗前子宫内膜厚度及A 型内膜形态比例比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组治疗后子宫内膜厚度、A 型内膜形态比例高于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；观察组治疗后子宫内膜厚度、A 型内膜形态比例高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表1）。

表1 两组治疗前后子宫内膜容受性的比较

两组治疗前E2、FSH 以及LH 水平比较， 差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组血清E2、FSH 以及LH 水平高于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后观察组血清E2、FSH 以及LH 水平高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

表2 两组治疗前后卵巢储备功能的比较（±s）

观察组妊娠率及活产率高于对照组，流产率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表3）。

表3 两组妊娠结局的比较[n（%）]

由于不明原因不孕找不到明确的病因，故治疗难度相对较大。现阶段，针对该类患者，西医多通过促排卵治疗帮助其增加排卵期优势卵泡数，提升胚胎着床率，进而增加受孕机会[6]。既往研究表明，枸橼酸氯米芬可通过干扰下丘脑雌激素受体，刺激黄体生成激素及促卵泡生成激素的分泌，进而加快卵泡成熟，促进排卵，增加优势卵泡数。但由于较难获得优质卵细胞，易引发高排低孕现象，故常无法有效改变患者的妊娠结局，临床应用效果欠佳[7-8]。因此，积极寻找更为有效的治疗措施尤为重要。

本研究显示， 两组治疗后子宫内膜厚度、A 型内膜形态比例高于治疗前，且观察组治疗后子宫内膜厚度、A 型内膜形态比例高于对照组， 差异均有统计学意义（P＜0.05）；两组治疗后血清E2、FSH 以及LH 水平高于治疗前，且观察组治疗后血清E2、FSH 以及LH水平高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；观察组妊娠率及活产率高于对照组， 流产率低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。以上结果表明，滋肾育胎丸结合枸橼酸氯米芬促排卵治疗可调节肾虚型不明原因不孕患者子宫内膜容受性，改善其卵巢储备功能，优化妊娠结局。分析原因：中医认为，不明原因不孕的病机本质为肾虚导致的生殖功能失调[9]。若肾气虚，则冲任虚衰，或不能温养子宫，令子宫发育不良。因此，治疗应注重滋肾养血、调补冲任[10]。滋肾育胎丸内含菟丝子、人参、首乌、砂仁、白术、枸杞子、阿胶（炒）、熟地黄、党参、续断、艾叶、桑寄生、杜仲、鹿角霜及巴戟天。其中，菟丝子、枸杞子可补肾益精、养肝明日；人参可大补元气、复脉固脱；砂仁可理气安胎、化湿行气；党参可补益肺气、生津养血；白术健脾益气、止汗安胎，艾叶散寒止痛、温经止血；首乌、桑寄生养血安胎、补益肝肾；鹿角霜、巴戟天温肾助阳；阿胶、熟地黄补血滋阴；续断、杜仲安胎、补肾。全方合用共奏补肾健脾、养血安胎、益气培元之功[11]。

E2、FSH 及LH 均为生殖激素，是评估女性卵巢储备功能的重要指标。其中，E2 主要由卵巢成熟滤泡分泌， 其水平降低与卵巢发育不全或功能减退密切相关；FSH 可促进卵泡颗粒层细胞增生分化， 加快卵巢发育；LH 则为糖蛋白类促性腺激素， 与FSH 统称促性腺激素， 二者共同作用可分泌孕激素及雌激素，促进卵泡成熟，同时生成并维持黄体功能。经现代药理研究证实，滋肾育胎丸可促进孕激素受体及子宫内膜血管内皮生长因子的表达， 加快子宫内膜的修复，同时提升性腺功能，改善子宫内膜血液循环，进而增加局部血液灌流量，调节子宫内膜容受性[12-13]。此外，该药可上调同源框A10 基因水平， 促进下游靶基因整合素β3 的表达，进而改善卵巢功能，调节E2、FSH 及LH 水平，进而优化妊娠结局[14]。与枸橼酸氯米芬联合应用时，可产生协同效果，利于改善患者内分泌环境，为受孕及胚胎发育创造良好条件[15]。

综上所述，滋肾育胎丸结合枸橼酸氯米芬促排卵治疗可调节肾虚型不明原因不孕患者子宫内膜容受性，改善卵巢储备功能，值得推广使用。

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Effect of Zishen Yutai Pills combined with Clomifene Citrate on endometrial receptivity and pregnancy outcome in patients with kidney deficiency type of unexplained infertility

MA Yao LI Hui YANG Li SUN Han-bing
Reproductive Health Care Center, Dalian Maternal and Child Health Care Hospital, Liaoning Province, Dalian 116033, China

[Abstract] Objective To investigate the effect of Zishen Yutai Pills combined with Clomifene Citrate on endometrial receptivity and pregnancy outcome in patients with kidney deficiency type of unexplained infertility. Methods The clinical data of 98 patients with kidney deficiency type of unexplained infertility who were treated in Dalian Maternal and Child Health Care Hospital from January 2017 to January 2019 were retrospectively analyzed. The patients were divided into groups according to different treatment methods, 49 patients with Clomifene Citrate were included in the control group, and 49 patients with Clomifene Citrate combined with Zishen Yutai Pills were included in the observation group. The endometrial receptivity (endometrial thickness and type-A endometrial morphology rate), ovarian reserve function (estradiol [E2], follicle-stimulating hormone [FSH], luteinizing hormone [LH]) and pregnancy outcome(preganncy, live birth, abortion) were compared between two groups before and after treatment. Results The endometrial thickness and type-A endometrial morphology rate in two groups after treatment were higher than those before treatment, and the differences were statistically sighificant (P＜0.05); after treatment, the endometrial thickness and type-A endometrial morphology rate in the observation group were higher than those in the control group, and the differences were statistically sighificant (P＜0.05). The levels of serum E2, FSH and LH in two groups after treatment were higher than those before treatment, and the differences were statistically sighificant (P＜0.05); after treatment, the levels of serum E2, FSH and LH in the observation group were higher than those in the control group, and the differences were statistically sighificant (P＜0.05). The pregnancy rate and live birth rate in the observation group were higher than those in the control group, and the abortion rate in the observation group was lower than that in the control group, and the differences were statistically significant (P＜0.05). Conclusion Zishen Yutai Pills combined with Clomifene Citrate for patients with kidney deficiency type of unexplained infertility can regulate endometrial receptivity and improve ovarian reserve function.

[Key words] Unexplained infertility; Kidney deficiency;Zishen Yutai Pills; Clomifene Citrate; Endometrial receptivity; Ovarian reserve function; Pregnancy outcome

[中图分类号] R711.6

[文献标识码] A

[文章编号] 1674-4721（2021）1（c）-0182-04

[作者简介]马瑶（1982-），女，广东潮阳人，博士，副主任医师，研究方向：生殖内分泌

（收稿日期：2020-03-05）