随着人口基数的不断增加，老年抑郁症患者数量逐步增多，其已成为最常见的老年精神病障碍。老年抑郁症往往不仅有典型抑郁症表现，还伴有认知功能下降，对老年人的身心健康和生活质量有明显影响[1]。度洛西汀是一种具有抗抑郁和抗焦虑的双重疗效的五羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，具有起效较快、不良反应少等特点[2]。由于老年患者的服药依从性较差，导致临床疗效欠佳，临床中急需寻找新的治疗措施。有研究发现，重复经颅磁刺激 （repetitive tran scranial magnetic stimulation，rTMS）作为一种新的治疗手段，具有安全、无创性等特点[3]，通过作用于前额叶皮质影响大脑功能，可达到治疗效果[4]。目前，老年抑郁症的发病机制尚不明确，有学者认为脑源性神经营养因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）的表达与抑郁障碍有明显相关性[5-6]。但rTMS 是否可以通过提高BDNF 水平治疗老年抑郁症，目前尚不明确。本研究在使用度洛西汀的基础上加用rTMS 治疗，旨在了解其治疗老年抑郁症的效果。

选取2016年12月至2017年8月就诊于青岛市精神卫生中心的诊断为抑郁障碍并收入院的60 例患者，按照随机数字表法分为真刺激组和伪刺激组，每组30 例。纳入标准：①首次发作或复发抑郁症，符合国际疾病分类第十版抑郁症的诊断标准[7]；②汉密顿抑郁量表-17（the 17-item hamilton depression rating scale，HAMD-17）评分≥17 分[8]；③年龄≥60 岁；④入组前30 d 内未用过度洛西汀等药物及电休克治疗。排除标准：①安置心脏起搏器；②颅内遗有金属物品者； ③其他不适宜行重复经颅磁刺激以及不配合者。所有入组患者及家属均签订知情同意书，且本研究已通过青岛市精神卫生中心医学伦理委员会批准。真刺激组中，男12 例，女18 例；年龄（67.27±5.10）岁；病程（18.53±4.02）个月；度洛西汀（上海中西制药有限公司，批号：181257）用量（52.67±9.80）mg/d。伪刺激组中，男11 例，女19 例；年龄（66.93±4.32）岁，病程（17.07±4.25）个月；度洛西汀用量（54.67±9.00）mg/d。两组患者的性别构成、年龄、病程及度洛西汀用量等比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

真刺激组采用度洛西汀联合rTMS 治疗，嘱患者全身放松卧于治疗床上，调整MagPro 治疗仪（美敦力公司），根据国际脑电图10-20 系统，确定线圈放置位置，固定于左侧前额背外侧皮质区域部位，保持线圈与头皮相切，线圈柄朝后。伪刺激组采用度洛西汀联合rTMS 伪刺激治疗，线圈放置位置与真刺激组相同，但维持线圈直立，即仅让线圈的边缘与头皮接触。两组患者均采用80%MT 低强度刺激，频率维持1 Hz，一串刺激为连续100 次，每串刺激的间隔时间为2 min，每日予以5 串刺激治疗，共治疗8 周，每周5次，总共进行40 次治疗。其中，度洛西汀的起始剂量为20 mg/d，在1 周内可将度洛西汀增加到60 mg/d，服用范围为40～60 mg/d。研究期间，只能短期合并少量苯二氮类药物改善睡眠。两组患者的治疗采取双盲法。

两组患者于入院后治疗前及治疗后8 周末分别采用HAMD-17[8]及可重复神经心理状态测验（repeatable battery for the assessment of neuropsychological status，RBANS）[10]对患者的抑郁程度、认知功能进行评价。HAMD-17 共包括7 个因子，分别为焦虑/躯体化、体重、认知障碍、昼夜变化、阻滞、睡眠障碍和绝望感，量表得分越高说明患者抑郁症状越严重。其中总分＜7 分为正常，7～17 分为可能抑郁，总分＞17～24 分为肯定抑郁，>24 分为重度抑郁。根据评分结果计算减分率并将其作为临床疗效的评价标准，减分率=（治疗前评分-治疗后评分）/治疗前评分×100%，减分率＞75%为临床缓解，50%≤减分率≤75%为显效，25%＜减分率＜50%为有效，减分率≤25%为无效。HAMD 评分≤7 分为痊愈。RBANS 量表包括即刻记忆、视觉广度、言语、注意力、延时记忆5 项评定项目，计算各项分值及总分，得分越低说明认知功能越差。RBANS 评分是根据分组量表的评分进行综合再赋分评定。量表均由通过一致性测评检验的精神科主治医师进行评定，评定结果有差异时采用两组数据取平均数的方法。所有患者在入院第2 天、治疗8 周末清晨抽取空腹静脉血5 ml，离心后取上清液冻存，采用ELISA 法测定BDNF 浓度。

采用SPSS 18.0 统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（±s）表示，两组间数据比较采用t 检验；计数资料用频数或百分率（%）表示，组间比较采用χ2 检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

两组患者治疗前的HAMD-17 评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组患者治疗8 周末的HAMD-17 评分均低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；真刺激组治疗8 周末的HAMD-17 评分低于伪刺激组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表1）。

表1 两组患者治疗前及治疗后8 周末HAMD-17 评分的比较（分，±s）

两组患者治疗前的RBANS 评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后8 周末两组患者的RBANS评分均高于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；真刺激组治疗后8 周末的RBANS 评分高于伪刺激组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

表2 两组患者治疗前及治疗后8 周末RBANS 评分的比较（分，±s）

 

与同组治疗前比较，aP＜0.05；与伪刺激组治疗8 周后比较，bP＜0.05

两组患者治疗前的BDNF 表达水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；在治疗后8 周末，两组患者血样中的BDNF 水平高于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；真刺激组治疗后8 周末血样中的BDNF 水平高于伪刺激组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表3）。

表3 两组患者治疗前及治疗8 周末血样中BDNF 表达水平的比较（pg/ml，±s）

抑郁症常表现为心境低落、 兴趣和愉快感丧失、精力不济或疲劳感等核心症状和躯体症状群，给家庭和社会带来明显的不良影响[11]。随着对抑郁症研究的不断深入，认知功能被认为是改善抑郁症状及患者远期预后的重要指标之一。

度洛西汀是一种双重再摄取抑制剂，双重作用使其在治疗患者负面精神状态的同时，伴有一定程度的认知功能改善，且对老年人具有良好的耐受性[12-13]。传统的单纯药物治疗方案由于不能常规改善患者的认知功能障碍，所以无法达到最佳疗效状态。随着神经影像学的发展，大量研究发现，抑郁障碍的患者存在双侧额叶神经纤维髓鞘完整性的破坏，并伴有左前额叶体积明显减小，且左侧前额叶体积的减小程度与抑郁的严重程度有一定的相关性[14-16]。rTMS 是一种无创性的刺激大脑浅部神经细胞的方法，在该区域产生磁场，刺激神经元放电，进而引起相应神经功能的变化。事实上，rTMS 通过感应电流刺激脑部，有效提升了大脑皮质神经元细胞突触再生和可塑性。Kozel 等[17]的研究发现，rTMS 治疗能够促进抑郁障碍患者额叶皮质下白质的修复生长，改善认知功能。本实验在治疗8 周末对患者进行认知功能评定，结果显示两组抑郁症患者在经过正规治疗后认知功能均有所好转，其中真刺激组的RBANS 评分较伪刺激组显著增加，差异有统计学意义（P＜0.05），提示抑郁障碍患者经过rTMS治疗后，认知功能较单纯应用度洛西汀相比改善更加明显。另外，在本研究中，两组患者治疗8 周末进行的HAMD-17 得分均较治疗前明显减少，提示经过抗抑郁治疗后，所有患者抑郁程度较入院前明显缓解；其中真刺激组HAMD-17 评分的减低程度明显高于伪刺激组，提示联合rTMS 能更有效改善患者抑郁情绪。以上结果显示，度洛西汀联合rTMS 治疗能够明显改善患者抑郁症状及认知功能。

BDNF 属于神经营养因子家族，与突触可塑性有极强的相关性，具有修复损伤神经元的作用[18]，但其与RTMS 的关系还未明确。本研究推测，BDNF 可能参与了老年抑郁症的病理生理过程。本研究重点关注的是rTMS 治疗对老年抑郁患者BDNF 的影响以及抑郁症状和认知功能改善与BDNF 之间的关系，结果显示，两组患者在经过rTMS 联合度洛西汀治疗8 周后，BDNF 表达水平较治疗前显著升高，提示抗抑郁药物治疗能明显增加抑郁障碍患者的BDNF 水平，并且真刺激组治疗8 周末后的BDNF 表达水平高于伪刺激组，进一步提示rTMS 联合度洛西汀能够明显改善老年抑郁症患者的BDNF 水平，从而改善患者抑郁症状。

综上所述，度洛西汀联合rTMS 治疗能够显著改善老年抑郁症患者的抑郁症状及认知功能，且安全性较高，能够为老年抑郁症患者的治疗提供新的思路。

[1]王永军，孙丽丽，贾建军.老年抑郁症与认知功能障碍研究进展.中华老年心脑血管病杂志[J]，2019，21（7）：777-779.

[2]Xu X，Wei Y，Guo Q，et al.Pharmacological characterization of H05，a novel serotonin and noradrenaline reuptake inhibitor with moderate 5-HT2A antagonist activity for the treatment of depression[J].Pharmacol Exp Ther，2018，365（3）：624-635.

[3]Hendrikse J，Kandola A，Coxon J，et al.Combining aerobic exercise and repetitive transcranial magnetic stimulation to improve brain function in health and disease[J].Neurosci Biobehav Rev，2017，83：11-20.

[4]Lefaucheur JP，Aleman A，Baeken C，et al.Evidence-based guidelines on the therapeutic use of repetitive transcranial magnetic stimulation （rTMS）：an update （2014-2018）[J].Clin Neurophysiol，2020，131（2）：474-528.

[5]Peng S，Li W，Lv L，et al.BDNF as a biomarker in diagnosis and evaluation of treatment for schizophrenia and depression[J].Discov Med，2018，26（143）：127-136.

[6]McIsaac W，Ferguson AV.Glucose concentrations modulate brain-derived neurotrophic factor responsiveness of neurones in the paraventricular nucleus of the hypothalamus[J].Neuroendocrinol，2017，29（4）：12464.

[7]世界卫生组织.ICD-10 精神与行为障碍分类临床描述与诊断要点[M].范肖东，汪向东，于欣，等，译.北京：人民卫生出版社，1993.

[8]Müller MJ，Dragicevic A.Standardized rater training for the Hamilton Depression Rating Scale （HAMD-17） in psychiatric novices[J].Affect Disord，2003，77（1）：65-69.

[9]Randolph C，Tierney MC，Mohr E，et al.The repeatable battery for the assessment of neuropsychological status （RBANS）：preliminary clinical validity[J].Clin Exp Neurop-sychol，1998，20（3）：310-319.

[10]李涛，徐一峰.精神科医生手册[M].北京：人民卫生出版社，2017：124-125.

[11]Liu L，Gou Z，Zuo J.Social support mediates loneliness and depression in elderly people[J].Health Psychol，2016，21（5）：750-758.

[12]Greer TL，Sunderajan P，Grannemann BD，et al.Does duloxetine improve cognitive function independently of its antide-pressant effect in patients with major depressive disorder and subjective reports of cognitive dysfunction?[J].Depress Res Treat，2014，2014：627863.

[13]McIntyre RS，Lee Y.Cognition in major depressive disorder：a "Systemically Important Functional Index" （SIFI）[J].Curr Opin Psychiatry，2016，29（1）：48-55.

[14]Peng W，Mao L，Yin D，et al.Functional network changes in the hippocampus contribute to depressive symptoms in epilepsy[J].Seizure，2018，60：16-22.

[15]Botteron KN，Raichle ME，Drevets WC，et al.Volumetric reduction in left subgenual prefrontal cortex in early onset depression[J].Biol Psychiatry，2002，51（4）：342-344.

[16]王强，毕昆，花玲玲，等.前额叶-边缘环路theta 波功能连接对抑郁症的识别作用[J].临床精神医学杂志，2018，28（3）：7-10.

[17]Kozel FA，Johnson KA，Nahas Z，et al.Fractional anisotropy changes after several weeks of daily left high-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation of the prefrontal cortex to treat major depression[J].ECT，2011，27（1）：5-10.

[18]Jkholm C，Monteggia LM.BDNF-α key transducer of antidepressant effects[J].Neuropharmacology，2016，102：72-79.

Effect of Duloxetine combined with repetitive transcranial magnetic stimulation in the treatment of elderly patients with depressive disorder and its influence on the level of brain-derived neurotrophic factor

GAO Xiao1 ZHOU Tian-tian1 LIU Shan2 ZHENG Zhan-jie3▲
1. Deparment of Geriatric Ward, Qingdao Mental Health Center, Shandong Province, Qingdao 266034, China; 2. Department of Special Inspection, Qingdao Mental Health Center, Shandong Province, Qingdao 266034, China; 3. Deparment of Open Ward, Qingdao Mental Health Center, Shandong Province, Qingdao 266034, China

[Abstract] Objective To investigate the therapeutic effect of Duloxetine combined with repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) in the treatment of elderly patients with depressive disorder and its influence on the expression of serum brain neurotrophic factor (BDNF). Methods A total of 60 elderly depressive patients in Qingdao Mental Health Center were selected from December 2016 to August 2017. All patients were divided into the true stimulation group and the pseudo stimulation group according to random number table methods, 30 cases in each group. Patients in the true stimulation group were treated with Duloxetine and combined with rTMS, while patients in the pseudo stimulation group were treated with Duloxetine and combined with rTMS pseudo stimulation. The 17-item Hamilton depression rating scale (HAMD-17) and the repeatable battery for the assessment of neuropsychological status (RBANS) were compared and analyzed before treatment and 8 weeks after treatment. Fasting blood samples were taken on the second day of admission and the morning of the 8th weekend of treatment to detect the level of serum BDNF. Results At the end of 8 weeks of treatment, the HAMD-17 scores of the two groups were lower than those before treatment, and the HAMD-17 score of the true stimulation group was lower than that of the pseudo stimulation group at the end of 8 weeks of treatment, the differences were statistically significant (P＜0.05). The RBANS scores of the two groups at the end of 8 weeks of treatment were higher than those before treatment, and the RBANS scores of the real stimulation group at the end of 8 weeks of treatment were higher than those of the pseudo stimulation group, the differences were statistically significant (P＜0.05). The levels of BDNF in blood samples of the two groups at the end of 8 weeks of treatment were higher than those before treatment, and the level of BDNF in blood samples of the real stimulation group at the end of 8 weeks of treatment was higher than that of the pseudo stimulation group, the differences were statistically significant (P＜0.05). Conclusion Duloxetine combined with low rTMS can effectively improve cognitive function and the symptoms of depression in the treatment of depression in older patients.

[Key words] Duloxetine; Repetitive transcranial magnetic stimulation; Depression; Brain derived neurotrophic factor;Cognitive function

[中图分类号] R749.1+6

[文献标识码] A

[文章编号] 1674-4721（2021）10（a）-0096-04

[基金项目]山东省青岛市医药科研指导计划项目（2014-WJZD153）。

[作者简介]高晓（1991-），男，硕士，研究方向：老年精神病学。

▲通讯作者：郑占杰（1969-），男，主任医师，研究方向：老年精神病学。

（本文编辑：2020-01-17）