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间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSCs）是一类起源于中胚层的具有自我更新与多向分化潜能的成体干细胞，其来源主要包括骨髓、脐带、脐带血、胎盘、牙髓、脂肪组织、肝脏和肺等[1]。MSCs 呈现纤维细胞形态特征，为长梭型或纺锤状，贴壁生长，选择性旁分泌水平较高，MSCs 具有很强的自我更新能力，其免疫原性较低且排异反应小，在干细胞移植和治疗研究领域更有优势[2]。

早期的MSCs 研究主要集中在骨髓间充质干细胞（bone marrow-MSCs，BM-MSCs），但由于骨髓来源受限，分离困难且病毒感染率较高，并且随着年龄增长BM-MSCs 的数量和增殖分化能力呈现显著下降的趋势[3]，因此MSCs 研究开始转向资源更丰富的脐带、脐血等材料，其中，脐带凭借其取材方便、容易进行长期冷冻保存、很少涉及伦理问题等优势，逐渐成为一种很有前途的MSCs 来源，自从Mitchell 等[4]成功从人脐带动静脉中间的华通胶中分离到人类脐带间充质干细胞（human umbilical cord-MSCs，hUC-MSCs）并证实其存在多向分化潜能后，越来越多的研究开始集中到脐带来源的MSCs。hUC-MSCs 具有定向分化、促进细胞增殖、免疫调节和减轻炎症反应等特性，流式分析发现hUC-MSCs 表达CD73+、CD105+、Anti-HLA-ABC，不表达CD29、CD34、CD45、Anti-HLADR，hUC-MSCs 能分泌多种细胞因子，具有多向分化和免疫调控能力，并且无异体排斥反应[5]，是当今干细胞治疗领域中的新星。

1 hUC-MSCs 的临床应用功能性研究

1.1 hUC-MSCs 的分离提取

研究显示从羊膜和脐带分离到的单个核细胞中，MSCs 的含量高达80%～100%，但是从脐带血中分离的单个核细胞中只有8%是MSCs，脐带血中的MSCs数量极少导致从脐带血中分离并能培养成功的概率只有7%～10%，甚至有研究提示这些极少的数量经常是检测不到的，无法进行体外扩增[6]。分离纯化hUCMSCs 的传统方法包括组织贴壁培养法和酶消化-离心分离法[7]。

目前，随着对hUC-MSCs 的研究和认识的深入，一些新型的分离培养方法逐渐被应用，如采用流式细胞仪和免疫磁珠分选的方法，不过这两种方法所需要的仪器和技术比较复杂，不能满足临床使用的需求[8]。虽然从脐带和胎盘等以前被作为医疗废弃物中收获扩增得到了足够数量的间充质干细胞[9-11]，但对于hUC-MSCs 的研究与应用还有很长的路要走。来源于不同个体、不同组织部位的MSCs 细胞亚群的组成是多样的，其形态并非完全一致，表面标志物也非单一性表达，目前，尚无单一性抗体可以对其进行鉴定，因此，hUC-MSCs 的鉴定要通过复性筛选和细胞多向分化的结果进行逆推[12]。

1.2 hUC-MSCs 的分化与增殖特性

hUC-MSCs 具有促进组织修复、调节免疫反应的特性，因此，它们被作为癌症等疾病的强有力的治疗药物，也可以作为胚胎干细胞或其他多能干细胞的饲养层，与其他干细胞协同发挥作用[13]。MSCs 具有黏附、克隆和表达细胞表面独特表型的能力，具有高度的可扩展性，能够向不同的细胞系进行分化，作为一种原始干细胞，可以通过定向诱导分化形成神经组织、胰岛样细胞、上皮细胞、血管内皮细胞等具有特定功能的成体细胞，参与受损组织的修复，从而恢复机体的正常功能，达到治疗疾病的效果[14]，迅速成为再生医学领域极具潜力的研究对象。

hUC-MSCs 的分化能力显著，除了成脂、成骨、成软骨三系分化能力外，也有研究发现其具有向神经细胞、上皮细胞、心肌细胞等的分化趋势。Chen 等[15]诱导hUC-MSCs 分化为神经干细胞，诱导后细胞表现为神经元细胞分化，包括神经元样突起、丰满的细胞体、明显而强烈的折射，神经元特异性烯醇化酶和神经源性分化1-阳性细胞分别达到87.3%和72.6%。曲静等[16]在2～4 代的hUC-MSCs 诱导分化培养基中加入维甲酸和神经生长因子，成功在体外分化生成神经元样和神经胶质样细胞。李望等[17]将hUC-MSCs 与大鼠泌尿生殖窦间质细胞进行共培养从而定向诱导MSCs 分化为前列腺上皮样细胞，揭示了特定的组织微环境对于hUC-MSCs 定向分化诱导的潜能。张璇等[18]研究将MSCs 作为种子细胞移植到人视网膜并诱导其分化为目标细胞、补充缺失的视网膜神经元、重建视网膜功能的细胞替代治疗，为视神经视网膜疾病开辟了一条新的治疗途径。研究还发现MSCs 可分化为心肌细胞，修复肾功能衰竭时的肾小球和肾小管细胞，对治疗心肌梗死和肾功能障碍等多发性疾病具有重大的临床意义[19]。

1.3 hUC-MSCs 的免疫调节功能特性

通过血液移植，发现年轻老鼠血液中的年轻干细胞可以帮助老年小鼠恢复肌肉和神经元的功能，发挥治疗功能的原因被归结于生长差异因子和环磷酸腺苷反应元件结合蛋白[20-21]。许多研究表明MSCs 具有较强的免疫调节功能，MSCs 分泌许多生物分子和介质，抑制促炎细胞因子的分泌，增加受损细胞的存活，可以调节树突状细胞、巨噬细胞和单核细胞的细胞因子分泌，分泌的细胞因子可以诱导巨噬细胞向抗炎细胞转变，由于缺乏细胞表面人类白细胞DR 抗原和共同刺激分子，MSCs 具有较低的免疫原性，因此，MSCs可以影响细胞的免疫功能，发挥免疫抑制作用，在疾病治疗中具有许多益处[22-24]。

研究发现MSCs 能够向创伤皮肤组织及炎症部位归巢迁移，促进皮肤组织再生、创面修复、减少瘢痕形成，缓解皮肤炎症、改善纤维化、治疗系统性硬皮病、减轻皮肤放射性损伤[23-24]。MSCs 的干细胞特性使得其在很多疾病治疗研究中受到越来越多的重视，由于疾病和病人情况本身存在的差异性，在很多疾病治疗过程中仍然需要考虑包括移植方法和输注量与疗程等多方面的因素[25-26]。

2 应用hUC-MSCs 进行疾病治疗

2.1 对器官损伤性疾病的治疗

器官损伤性疾病一般是由于原始组织细胞受损或者病变，导致组织水平稳态遭到破坏，从而引发一系列炎症、坏死及相关的并发症，正常组织细胞会在一定程度上进行自体修复，但当受损程度严重时，就需要借助于医疗手段进行辅助治疗，MSCs 因其高效的分化增殖能力，移植后的异体排斥反应小等优势成为一种极具潜力的治疗手段[27]。基于MSCs 的治疗已被证明在损伤后诱导了许多类型的细胞、细胞外基质成分和信号分子之间的复杂相互作用的过程，并且，MSCs 移植疗法在促进伤口愈合，维持组织稳态，减少瘢痕形成等方面都发挥了很好的作用[28]。

王文清等[29]研究hUC-MSCs 下调HIF-1α 和VEGF表达对大鼠肝脏损伤的作用，结果证明在治疗8 周后，肝损伤大鼠的肝脏组织病理改善明显，肝细胞脂肪变性程度减轻，脂滴空泡明显减少，炎症反应减轻。MSCs 的治疗主要通过旁分泌机制为伤口愈合提供帮助，尽管系统给药的MSCs 在损伤部位早期积累，但很少有MSCs 在组织内永久植入[30-31]，这也说明了MSC作为细胞治疗的安全性。

2.2 对神经性疾病的治疗

基于对分化的神经干细胞是否能够分化为具有功能性的神经元的研究，发现混合神经基础生长因子处理的MSCs 表达了典型的包括神经元在内的神经干细胞的细胞标记[32]。hUC-MSCs 可以从形态特征、表型和功能等方面诱导成神经干细胞，从而达到对神经性疾病的治疗效果，作为一种新型的治疗方法来治疗各种外周或中枢神经损伤[33]。

周馨魁等[34]研究发现MG53 蛋白对阿尔兹海默病小鼠脑内神经细胞有保护作用，可通过Nrf2 通路调节脑内氧化应激状态，从整体上提升小鼠的认知能力，减轻其抑郁程度，并且与hUC-MSCs 移植有协同增效的作用。hUC-MSCs 是神经退行性眼病的很有价值的治疗方法，基于对MSC 分化为神经干细胞和神经元的研究探索，可以通过局部MSC 移植治疗青光眼、视神经炎、缺血性视神经病变和糖尿病病变等神经退行性眼病，与干细胞的靶向信号通路联合进行药物开发[35]。

2.3 对内分泌类疾病的治疗研究

杨梅等[36]发现在糖尿病的治疗过程中，hUC-MSCs可释放多种免疫抑制因子，如转化生长因子-β1、一氧化氮等，抑制由于T 细胞增殖和胰岛B 细胞凋亡产生的自身免疫破坏过程，此外，hUC-MSCs 能分泌多种细胞因子与B 细胞、树突状细胞等产生相互作用，发挥其免疫调节作用，间接阻止糖尿病的发生。

郭波等[37]通过人脐带间充质干细胞和免疫干预方法治疗1 型糖尿病小鼠，结果发现干细胞治疗及免疫干预能够改善1 型糖尿病小鼠胰岛功能，干细胞治疗与免疫干预都有效，但二者联合效果更佳。

2.4 通过外泌体分泌方式对疾病治疗的作用研究

近年来，外泌体被认为是一种新的旁分泌因子，细胞通过出芽方式释放，对细胞功能具有重要意义。外泌体是一种膜囊泡，直径40～150 nm，被磷脂双层包围[38]，是细胞间通信的重要介质，保护其携带的生物活性物质免受高温、各种pH 环境、反复冻融和其他不利条件的影响。近年来，越来越多研究观察到MSCs 可以通过外泌体的细胞外囊泡，进行细胞间信号传递并发挥生物学功能，外泌体可通过一定的机制调节免疫，其有望代替MSCs 成为临床上治疗免疫相关疾病的新工具，并且通过体外的外泌体功能测定筛选合适的外泌体进行治疗，外泌体作为干细胞分泌的信使物质，在心肌纤维化、肾纤维化和肝纤维化等疾病中起着关键作用[39-41]，然而，目前MSCs 衍生的外泌体确切的作用机制还有待于进一步的研究。

研究表明，hUC-MSCs 能够显著促进正常人真皮成纤维细胞增殖并上调其主要细胞外基质相关蛋白的基因转录水平，在细胞间非接触式共培养方式下，可以通过产生外泌体或细胞因子的方式影响细胞增殖[42]。梁亚会等[43]研究不同MSC 细胞分泌的外泌体免疫调节的差异性，发现同一浓度不同来源的外泌体对脐带血单个核细胞的增殖抑制能力不同，分泌干扰素-γ 对K562 细胞的杀伤能力是有差异的，其中hUC-MSCs 抑制脐带血单个核细胞的增殖、分泌细胞因子、杀伤能力都是不同的，分泌细胞因子的不同可能是MSCs 作用差异的重要原因。

郭礼妍等[44]研究人脐带间充质干细胞来源外泌体对Treg 和Th17 细胞的调节作用，发现外泌体能影响外周血单个核细胞的T 细胞亚群分布，且具有增加Treg 细胞和降低Th17 细胞的作用。

3 hUC-MSC 临床治疗的安全性研究

hUC-MSCs 在移植治疗过程中可能发生以下风险，如输血反应、感染、溶血反应、病毒感染等。近年来有研究发现，干细胞移植可能导致微梗死、血栓性微血管病、肝静脉闭塞症等疾病[45]。因此，在干细胞广泛用于临床前，应对患者的整体情况进行充分的评估，认识其可能的安全性问题，并尽可能避免或减少不良反应的发生。

Wang 等[46]证明MSC 静脉输注对于强直性脊柱炎患者是一种安全、有益的选择，没有严重的副作用，并能有效地减少相关的临床症状和疾病严重程度。Li 等[47]通过静脉输注hUC-MSCs 的安全性也得到证明，然而，对于hUC-MSC 治疗的有效性、安全性和其静脉注射治疗患者的全身不良反应，还需要更多的研究数据。

在早期MSC 临床前和临床试验中，移植MSCs 的安全性在动物模型和人类试验中都有很好的记录[48]，此外，hUC-MSCs 已被静脉注射到非人类灵长类动物中，以测试安全性，没有干细胞移植相关的毒性报道，所有的注射部位和器官都是正常的，没有发现肿瘤[49]，此外，将hUC-MSCs 注射移植到异体大鼠模型，获得了良好的植入和功能效果，没有免疫排斥或肿瘤的发生[50]，当然，相关应用还必须进行长期和大量的临床研究，以确保hUC-MSCs 的安全性，并能增加hUCMSCs 的安全性。此外，在细胞输注操作中需要进一步研究hUC-MSCs 细胞治疗的几个特征，如细胞来源、剂量、给药途径，特别是最理想的疾病治疗阶段。

4 展望

hUC-MSCs 具有许多吸引人的优点，包括无创收集过程、体外分离纯化高效、低感染风险、非致瘤性、多能性显著和低免疫原性，无异体排斥反应，异源的MSCs 进入体内后，可以避免由于免疫监视不力，细胞突变后引起肿瘤的风险。

目前，hUC-MSCs 在很多不同类型疾病的治疗研究中都表现了很好的治疗效果，对于器官损伤、神经系统疾病、内分泌系统疾病等传统治疗方法存在很大缺陷的疾病治疗中表现了相当好的疗效，在动物模型以及对人体的临床使用中已经为越来越多疾病的治疗带来了新的希望，并且大量的实验数据显示hUCMSCs 安全性可靠，不过，在进行干细胞治疗前应对个体进行肿瘤标记物及常规的肿瘤筛查以排除风险。随着科学技术的进步，更多的MSCs 的特性和应用被越来越多的发现，虽然hUC-MSCs 在作为细胞治疗的使用中的移植方式、最佳使用量等还需要进一步的探究，但是在临床上以hUC-MSCs 作为治疗药物的时代已经到来。

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