Article Info

近年来，随着疾病谱的改变，整体新生儿感染性疾病的发生率显著降低，但随着医疗技术、护理水平的提高，越来越多的极低/超低体重儿得到救治。极低/超低出生体重儿发育不成熟、免疫功能差、住院时间长等多种因素，救治过程中需要接受的侵袭性操作多，比足月儿易发生感染，且感染难以控制，进而进展成败血症，易并发脑膜炎、多系统器官功能衰竭等并发症，产生严重后遗症，影响患儿近期及远期生长发育，甚至发生死亡，也给家庭和社会带来严重经济负担。国内外关于新生儿败血症研究较多，但针对极低/超低出生体重儿败血症的研究相对较少，本研究旨在通过对极低/超低出生体重儿晚发型败血症病历资料进行回顾性分析，探讨其发生的现状、发病时临床特征及预后等，为早期识别败血症的发生、判断病原菌类型、经验性治疗和改善预后提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2015年7月—2020年6月安徽医科大学第一附属医院新生儿科收治的62 例血培养阳性的极低/超低出生体重晚发型败血症患儿的临床资料。其中超低出生体重儿12 例；男婴30 例，女婴32 例；胎龄25+6～35+4 周，平均（29.99±2.06）周；出生体重760～1490 g，平均（1206.05±211.85）g。根据血培养结果病原菌类型分为细菌组（37 例）和真菌组（25 例）。新生儿败血症的诊断标准参照2003 版《新生儿败血症诊疗方案》[1]。纳入标准：①出生体重＜1500 g，于安徽医科大学第一附属医院产科出生；②发病时日龄＞3 d，符合新生儿败血症诊断标准；③血培养阳性。排除标准：①除外已知的先天或遗传代谢性疾病患儿；②病历资料不完整者。

1.2 方法

查阅所有血培养阳性极低/超低出生体重败血症患儿的临床病例资料，收集患儿出生史、生后治疗情况、发病日龄、发病时临床表现、实验室检查结果、预后等相关资料。

1.3 观察指标及评价标准

比较两组的一般资料、发病时情况、血培养结果、并发症及预后。①一般资料：包括胎龄、出生体重、小于胎龄儿（是指出生体重低于同胎龄平均体重的第10 百分位数，或低于同胎龄平均体重的2 个标准差的新生儿）、性别、试管婴儿、多胎、剖宫产、出生窒息史、生后1 min Apgar 评分≤3 分、生后5 min Apgar评分≤7 分、生后5 min Apgar 评分≤5 分、机械通气、产前激素≥1 疗程、生后肺表面活性物质（pulmonary surfactants，PS）使用、经外周静脉穿刺中心静脉置管（peripherally inserted central venous cathete，PICC）、胎膜早破＞18 小时、羊水、静脉营养时长、住院时长；②发病时临床表现：日龄、发热、皮肤苍白/花斑、呼吸暂停、腹胀/呕吐/潴留、心率、肝脾增大、肌张力；③发病时血检结果：白细胞计数、血小板计数、C反应蛋白（Creactive protein，CRP）、降钙素原（procalcitonin，PCT）值；④血培养结果：统计病原菌及其占比、逐年变化趋势；⑤并发症及预后：并发支气管肺发育不良（bron cho-pulmonary dysplasia，BPD）、新生儿坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis of newborn，NEC）、早产儿视网膜病变综合征（retinopathy of prematurity syndrome，ROP）、中枢神经系统感染、宫外发育迟缓以及病死率。

1.4 统计学方法

采用SPSS 26.0 统计学软件进行数据分析，正态分布的计量资料用均数±标准差（

±s）表示，非正态分布计量资料用中位数及四分位数[M（Q25，Q75）]表示，计数资料用率表示，正态分布计量资料间比较采用两独立样本t 检验，非正态分布计量资料间比较采用秩和检验，计数资料间比较采用χ2 检验或Fisher 精确概率法，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患儿一般资料的比较

两组患儿的胎龄、出生体重、性别、出生窒息史、胎膜早破、羊水污染等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表1）。

表1 两组患儿一般资料的比较[n（%）]

“-”表示采用Fisher 精确检验

2.2 两组患儿发病时临床表现的比较

极低/超低出生体重儿败血症发病时的临床表现多样。细菌组患儿发病时心率增快多于真菌组，呼吸暂停、腹胀/呕吐/潴留、脾增大少于真菌组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组患儿发病日龄、发热、皮肤苍白/花斑、肝增大、肌张力减低的比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表2）。

表2 两组患儿发病时临床表现的比较[n（%）]

“-”表示采用Fisher 精确检验

2.3 两组患儿发病时血液指标检测的比较

所有患儿在发生病情变化、用药前均完善血常规、CRP、PCT 等检查。在血检结果中，白细胞减少（＜5×109/L）比白细胞增多（≥20×109/L）更多见，两组的白细胞减少、白细胞增多的比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；细菌组血小板减少的发生率低于真菌组，CRP、PCT 值高于真菌株，差异有统计学意义（P＜0.05）（表3）。

表3 两组患儿发病时血液指标检测的比较[n（%）]

“-”表示采用Fisher 精确检验

2.4 两组血培养病原菌情况的分析

62 例患儿血培养结果均为单一菌种，以肺炎克雷伯菌（12 株）、光滑假丝酵母（11 株）、白色念珠菌（9株）为主（表4）。各年度病原菌类型占比中，细菌呈上升趋势，真菌占比逐渐降低（图1）。

图1 极低/超低出生体重儿晚发型败血症各种类型病原菌占比逐年变化趋势图

表4 极低/超低出生体重儿晚发型败血症血培养病原菌结果

2.4 两组并发症及预后的比较

两组的并发NEC、ROP、宫外生长发育迟缓及病死率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；细菌组的并发中枢神经系统感染率低于真菌组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表5）。

表5 两组并发症及死亡情况的比较[n（%）]

“-”表示采用Fisher 精确检验

3 讨论

新生儿败血症的发病率在不同国家及地区差异较大。Volante 等[2]的研究中极低/超低出生体重儿迟发性败血症（late-onset sepsis，LOS）的发病率为14.2%，病死率为4.7%。医院获得性LOS 在早产儿中的死亡率为14%，与以前报道[3]的早产儿死亡率为14%相当。在多个以极低出生体重儿为研究对象的多中心研究中，美国[4]（21%）、南美国家[5]（22.2%）、波兰[6-7]（25.3%）和西班牙[8]（29.4%）的LOS 发病率较高，而德国[9]仅为0.57%。在美国和波兰的研究中，发病率是按出生体重分组研究的，出生体重越低，LOS 发生率越高。安徽医科大学第一附属医院2009—2014年极低出生体重儿晚发型败血症的发病率为26.4%[10]，本研究时间段内发病率较前明显降低，与对败血症认识的提高、感染防控的重视、高危患儿的积极预防有关。对细菌组和真菌组败血症常见高危因素进行对比时发现剖宫产对发生细菌感染有意义，有待于进一步分析剖宫产原因对其加以解释。

败血症发病时临床表现不具有特异性，本研究结果显示，患儿发生病情变化时，腹胀、呕吐、潴留等胃肠道症状较多见，尤其是真菌组，可能与真菌易定植于胃肠道有关[11]。病情变化时表现为呼吸暂停更多提示真菌感染，与赵倩等[12]研究结果一致。此外还有脾增大提示真菌感染、心率增快提示细菌感染。无论是细菌性败血症，还是真菌性败血症，均可见白细胞计数的变化，且白细胞减少比增多更多见，但白细胞计数的变化对于区别细菌和真菌感染无明显意义。而血小板减少对真菌感染有指导意义，CRP 和降钙素原升高均多见于细菌感染。因此，对于怀疑败血症患儿及早完善血常规、CRP 及降钙素原检测，对判断细菌或真菌感染及经验性用药有重要意义。在本研究中，并发中枢神经系统感染高达24.19%，但脑脊液培养均为阴性，考虑与行腰椎穿刺术留取脑脊液标本前已使用抗生素、标本留取量少有关。中枢神经系统感染是导致新生儿神经系统后遗症的重要原因[13]，因此要在发生败血症后积极完善腰椎穿刺术送检脑脊液，对怀疑中枢神经系统感染者及早应用有效抗菌药物以求改善预后。宫外生长发育迟缓在研究范围内发生率高达83.87%，需与无败血症极低/超低出生体重儿对比，有助于明确是否为感染所致。本研究结果显示，血培养阳性菌株首位为肺炎克雷伯菌，与赵小朋等[14]研究一致，但真菌感染占比其研究结果差距较大，与林丽丹等[15]的研究结果相似。详析数据发现安徽医科大学第一附属医院近年来真菌感染占比逐年度下降明显，目前已由73.33%降至12.90%，与国外报道[16-17]的6%～12%接近。不同真菌型败血症病例发生在不同时间点，所以不考虑交叉感染或院感爆发。分析既往真菌感染比例较高可能与安徽医科大学第一附属医院收治患儿出生体重小、且广谱抗生素使用率高有关，近年来由于加强抗生素分级管理、减少广谱抗生素的使用有关，且在使用广谱抗生素时积极加用氟康唑预防真菌感染的诊疗方案有关。有研究表明生后早期抗生素的使用可增加成年期肥胖的发生率[18]，因此，严格把握抗生素使用时机以及准确选用合适的抗生素意义重大。

综上所述，极低/超低出生体重儿LOS 发生率高，真菌感染率呈现下降趋势，细菌感染呈上升趋势，其中革兰氏阴性菌已成为主要致病菌。发病时临床表现不具有特异性，心率增快、CRP 和PCT 明显升高提示细菌感染，呼吸暂停、腹胀/呕吐/潴留、脾增大、血小板＜100×109/L 提示真菌感染；真菌感染患儿比细菌感染更易并发中枢神经系统感染，在发生败血症时，需积极完善脑脊液检查，必要时调整抗菌药物以改善预后。

[参考文献]

[1]中华医学会儿科学分会新生儿学组，余加林，吴仕孝.新生儿败血症诊疗方案[J].中华儿科杂志，2003，41（12）：19-21.

[2]Volante E，Moretti S，Pisani F，et al.Early diagnosis of bacterial infection in the neonate[J].J Matern Fetal Neonatal Med，2004，16 Suppl 2：13-16.

[3]Giannoni E，Agyeman PKA，Stocker M，et al.Neonatal sepsis of early onset，and Hospital-acquired and community-acquired late onset：a prospective population-based cohort study[J].J Pediatr，2018，201：106-114.

[4]Stoll BJ，Hansen N，Fanaroff AA，et al.Late-onset sepsis in very low birth weight neonates：the experience of the NICHD Neonatal Research Network[J].Pediatrics，2002，110（2 Pt 1）：285-291.

[5]Escalante MJ，Ceriani-Cernadas JM，D′Apremont I，et al.Late onset sepsis in very low birth weight infants in the South American NEOCOSUR Network[J].Pediatr Infect Dis J，2018，37（10）：1022-1027.

[6]Wójkowska-Mach J，Borszewska-Kornacka M，Domańska J，et al.Early-onset infections of very-low-birth-weight infants in Polish neonatal intensive care units[J].Pediatr Infect Dis J，2012，31（7）：691-695.

[7]Wójkowska-Mach J，Gulczyńska E，Nowiczewski M，et al.Late-onset bloodstream infections of very-low-birth-weight infants：data from the Polish Neonatology Surveillance Network in 2009-2011[J].BMC Infect Dis，2014，14：339.

[8]Moro M，Pérez-Rodriguez J，Figueras-Aloy J，et al.Predischarge morbidities in extremely and very low-birth-weight infants in Spanish neonatal units[J].Am J Perinatol，2009，26（5）：335-343.

[9]Salm F，Schwab F，Geffers C，et al.The implementation of an evidence-based bundle for bloodstream infections in neonatal intensive care units in Germany：a controlled intervention study to improve patient safety[J].Infect Control Hosp Epidemiol，2016，37（7）：798-804.

[10]陈燕，王杨，赵倩，等.小于胎龄极低出生体质量儿晚发型败血症危险因素分析[J].安徽医学，2016，37（1）：22-26.

[11]Roy A，Chaudhuri J，Sarkar D，et al.Role of enteric supplementation of probiotics on late-onset sepsis by Candida species in preterm low birth weight neonates：a randomized，double blind，placebo-controlled trial[J].N Am J Med Sci，2014，6（1）：50-57.

[12]赵倩，陈燕，王杨，等.新生儿细菌和真菌败血症的临床特征和住院费用比较[J].中国当代儿科杂志，2016，18（4）：311-315.

[13]Stoll BJ，Hansen NI，Adams-Chapman I，et al.Neurodevelopmental and growth impairment among extremely lowbirth-weight infants with neonatal infection[J].JAMA，2004，292（19）：2357-2365.

[14]赵小朋，周伟，李旭芳，等.极低/超低出生体重儿晚发型败血症发生情况及其危险因素分析[J].中国当代儿科杂志，2017，19（11）：1129-1133.

[15]林丽丹，刘郴州，郭青云，等.早产极低/超低出生体重儿真菌性败血症的特点分析[J].广东医学，2013，34（18）：2836-2837.

[16]Benjamin DK Jr，Stoll BJ，Fanaroff AA，et al.Neonatal candidiasis among extremely low birth weight infants：risk factors，mortality rates，and neurodevelopmental outcomes at 18 to 22 months[J].Pediatrics，2006，117（1）：84-92.

[17]Worth LJ，Daley AJ，Spelman T，et al.Central and peripheral line -associated bloodstream infections in Australian neonatal and paediatric intensive care units：findings from a comprehensive Victorian surveillance network，2008 -2016[J].J Hosp Infect，2018，99（1）：55-61.

[18]Walker WA.The importance of appropriate initial bacterial colonization of the intestine in newborn，child，and adult health[J].Pediatr Res，2017，82（3）：387-395.