Article Info

高泌乳素血症（hyperprolactinemia，HPRL）是指由生理性、病理性、药物性或特发性原因引起的血清泌乳素（prolactin，PRL）水平持续超过正常值的疾病状态。其中药物性HPRL 常发生于精神科，是抗精神病药物治疗的一个常见但易被忽视的不良反应，其发生率高达42.0%～88.0%[1]。一般常见于经典抗精神病药物和一些非经典抗精神病药物（氨磺必利和利培酮），但少见于其他非经典抗精神病药物（奥氮平、齐拉西酮、阿立哌唑等）。目前，该疾病发生机制尚不明确，可能与多巴胺受体阻断有关。此外，对于如何快速识别药物性HPRL、降低其发病率仍是临床面临的一大难题。有研究表明，药物性HPRL 临床症状主要有泌乳、性功能障碍、不孕、月经稀少和骨质疏松等，但这些症状在精神病患者中常被忽视，从而导致患者服药依从性降低、精神症状反复。而这些不良危害的发生常常源于临床医师和药师对HPRL 的重视和关注不足。为此，本研究基于临床药师参与1 例首发精神分裂症患者应用氨磺必利致HPRL 的治疗过程，探索抗精神病药物致HPRL 的药学监护方法，同时结合相关文献，总结了HPRL 的临床表现、影响因素、发病机制和治疗策略，旨在为临床医师、药师对抗精神病药物致HPRL的早期识别、个体化治疗和药学监护要点提供参考。

1 病历资料

患者，女性，16 岁，未婚，因“疑人议论1年余，加重5 d”入院。1年前患者逐渐出现注意力不集中，学习兴趣不高，成绩下降，认为自己能力不行，开始觉得别人骂自己。3 个月前在北京大学第六医院（以下简称“我院”）门诊考虑情绪问题，未用药。近1 个月出现上课不听讲的行为，总是迟到，有在卧室抱着枕头到处转的行为，“感觉自己有两个大脑”。5 d 前诉总感觉别人在骂自己，2 d 前诉大家都联合起来对付她，走路时会突然停住，问缘由说不知道。为求进一步系统治疗，2019年9月19日门诊以“精神分裂症待除外”收治入院。个人史：病前性格内向敏感。月经规律，末次月经2019年9月3日。既往史、家族史及药物过敏史无特殊。

入院体格检查：体温36.5℃，呼吸20 次/min，脉搏96 次/min，血压114/71 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；营养良好，检查合作良好，躯体及神经系统检查未见明显异常。精神检查：意识清晰，定向力完整，接触被动，语音低，语速适中。可查及言语性幻听，关系妄想，内心被揭露感，自知力缺乏。情感反应与内心体验欠协调，意志行为退缩。未查及感知觉综合障碍。否认冲动攻击、自伤、自杀行为。

入院诊断：妄想状态；精神分裂症可能性大。

2 主要治疗过程

患者少年女性，持续病程1年余，入院后接融被动，病情较为严重。根据相关指南[2]的治疗原则，同时结合患者的疾病特点，给予非典型抗精神分裂药物氨磺必利，辅助心理治疗、行为矫正等综合治疗，后患者精神症状明显好转。但治疗过程中患者PRL 水平逐渐升高，并出现了泌乳症状，医师与临床药师商议，根据患者PRL 水平及泌乳症状制订相应的治疗方案，视治疗情况调整用药方案，治疗过程中临床药师还协助处理了氨磺必利所致的锥体外系反应及便秘等不良反应。经过系统治疗后，患者PRL 水平逐渐降低，泌乳现象逐渐消失，精神症状缓解，11月24日予以出院。患者的具体初始治疗方案见表1；患者的具体HPRL 治疗方案见表2。

表1 患者的初始治疗方案

表2 患者的HPRL 治疗方案

3 药学监护

3.1 治疗方案的调整

用药第3 周患者出现泌乳症状，临床医师考虑氨磺必利导致血清PRL 升高引起，未重视，未予治疗。但临床药师建议医师可以在不停用或不减量氨磺必利的情况下，合并使用阿立哌唑进行治疗，医师采纳。在阿立哌唑逐渐加量过程中，泌乳症状未改善，血清PRL 也逐渐升高，医师对此治疗方法怀疑，咨询临床药师是否停用阿立哌唑，临床药师建议继续逐渐加量，同时密切监测血清PRL 水平，医师采纳建议。在剂量加至20 mg qd 时，患者泌乳症状减轻，复查血清PRL 降至2031 μU/mL。后继续维持此剂量的阿立哌唑，患者的血清PRL 水平逐渐降低，泌乳症状消失。

治疗方案调整依据：①在氨磺必利治疗精神症状显著有效的情况下，临床医师认为其引起的血清PRL升高及出现的泌乳症状，患者均可耐受，可不予处理。但根据相关研究[3]结果显示，有症状的HPRL 需要进行积极治疗，否则易导致患者服药依从性降低，甚至引起精神疾病症状的波动。②考虑氨磺必利的有效性，合并使用阿立哌唑是此患者治疗HPRL 的首选方案[4]。③患者在加用阿立哌唑后，HPRL 未及时缓解的原因：首先是患者在合并使用阿立哌唑的同时，为进一步改善精神症状，仍继续增加氨磺必利的治疗剂量；其次是因为目前阿立哌唑治疗抗精神病药物所致HPRL 的最佳剂量未明确，需根据血清PRL 水平变化逐渐加量达到阿立哌唑的最适剂量；最后也是最重要的一点，HPRL 的临床症状缓解比较慢，一般需数周乃至数月。基于以上3 点，建议继续使用阿立哌唑治疗。

3.2 药学监护要点

①临床医师一般不会与患者讨论内分泌症状或性体征，同时患者由于病耻感也不会主动诉说自身症状，从而导致临床医师无法及时发现抗精神病药物致HPRL 的相关临床表现，因此作为临床药师，针对容易出现HPRL 的患者，应建议医师定期监测患者血清PRL 水平，从而有助于早期识别HPRL。②对于精神分裂症患者而言，HPRL 导致的相关症状多难以启齿，所以作为临床药师，应在患者急性期缓解后，主动与患者建立良好的药患关系，获取他们的信任，让他们逐步认识到出现的症状是用药的正常反应，不需要刻意回避或忍受，是可以通过有效治疗加以消除的。③基于患者的特殊性，除治疗方案的优化与不良反应的处理外，更应侧重患者用药依从性的宣教。患者疾病缓解出院时，临床药师应温馨提示患者及家属，规律服药对精神症状控制的重要性，院外要定时足量、足疗程用药，切不可间断自行停药。

3.3 关联性的评价

为控制精神症状，患者入院后，氨磺必利逐渐加量至0.4 g bid，HPRL 发生在用药第3 周，临床表现为血清PRL 超过25 μg/L，并出现泌乳。根据国家药品不良反应监测中心发布的《药品不良反应报告和监测管理办法》[5]，对HPRL 与氨磺必利进行关联性评价：①HPRL 在服用氨磺必利3 周后出现，期间存在时间关联性；②氨磺必利说明书中不良反应项下有导致血清PRL 水平升高的记载；③该患者出现HPRL 后，考虑到精神症状易反复，未停用氨磺必利，给予阿立哌唑积极进行治疗；④该患者在用氨磺必利治疗过程中，幻听逐渐消失，但关系及被害妄想仍存在，虽期间出现HPRL，但权衡利弊后，仍继续将氨磺必利加量至0.4 g bid 以进一步改善精神症状。在氨磺必利继续加量过程中，血清PRL 水平也逐渐升高至3544 μU/mL；⑤HPRL 无法用患者病情的进展、其他治疗药物来解释。故氨磺必利与HPRL 的关联性评价为“很可能”。

4 讨论

4.1 HPRL 的临床表现及诊断

目前临床常用外周血清PRL 水平高于25 μg/L（1 μg/L=21.2 mU/L）或高于实验室设定的正常值作为HPRL 的诊断标准[6]。但由于血清PRL 不是常规检查项目，所以临床上一般通过其特异的临床表现或在筛查其他疾病时检查出血清PRL 水平异常，进而通过综合分析临床表现和血清PRL 水平而确诊HPRL。查阅相关文献[7-10]，抗精神病药物致HPRL 的临床表现主要有以下四点。①乳腺：受累最常见，早期可表现为乳房增大、触痛及泌乳，甚至可见于男性患者。同时HPRL 的持续存在也是罹患乳腺癌的高危因素之一。②性腺：一般通过降低雌激素、孕酮和睾酮水平，使性欲降低，男性勃起功能障碍、逆行射精、生精减退及不育，女性月经紊乱（包括月经量少、月经延迟、闭经、月经频发等）、不孕不育、阴道干涩、多毛痤疮及子宫内膜癌等。③骨骼：长期的HPRL 会引起患者性腺机能减退，雌激素和睾酮水平降低，从而导致骨质疏松及骨折。④代谢：较高的PRL 可使机体产生胰岛素抵抗，导致机体血糖升高。同时PRL 通过降低一氧化氮生物利用度，使主动脉血管收缩，血压升高，从而增加心血管疾病的患病率。

4.2 影响因素

在实际临床工作中，掌握引起HPRL 的影响因素，有利于快速识别抗精神病药物所致的HPRL[11]。抗精神病药物致HPRL 的影响因素主要有以下几点。①年龄是影响HPRL 的人口统计学因素之一，但影响的结果却未得到一致。儿童和青少年可能是PRL 升高的易感人群，对抗精神病药物的PRL 作用特别敏感。Findling 等[12]的研究结果显示PRL 水平的升高与年龄无关。同时李红丽等[13]研究却发现，接受利培酮治疗的女性患者，其年龄与血清PRL 水平升高幅度呈正相关。②性别是影响HPRL 的另一个重要的人口统计学因素，与血清PRL 的升高密切相关。同时流行病学调查[14]显示，性别差异是导致血清PRL 水平升高的独立危险因素之一。在服用相同剂量的抗精神病药物后，女性发生血清PRL 水平升高的概率明显高于男性。③药物因素（药物种类、药物剂量）是HPRL 最重要的影响因素。其中抗精神病药物的种类可以提前预测HPRL 发生的可能，原因在于不同的药物引起血清PRL 水平升高具有显著的差异。影响血清PRL 水平的抗精神病药物分类见表3。大多数抗精神病药物剂量越大，血清PRL 水平越高，提示两者具有明显的剂量依赖性。但也有相关研究[15]否定上述关联性，认为氨磺必利、利培酮等部分药物在小剂量下也会引起血清PRL 大幅度升高。④遗传因素：抗精神病药物所致HPRL 的发生具有明显的个体差异，确切的机制尚不明确，但相关遗传因素研究提供了一些方向。目前研究认为多巴胺（dopamine，DA）通路和五羟色胺通路的相关基因多态性是引起个体差异的重要因素[16]。

表3 影响血清PRL 水平的抗精神病药物分类

4.3 发病机制

目前，关于抗精神病药物致HPRL 的发生机制尚不明确，研究最多的主要是DA 受体阻断学说[15-17]。PRL 的合成和分泌主要受肽、类固醇激素及神经递质的复杂调控，这些激素既是抑制因子又是刺激因子。其中DA 为主要的抑制因子，通过结合PRL 细胞膜上的D2 受体发挥作用。一般情况下，当DA 与PRL 细胞膜上的D2 受体结合后，PRL 基因的转录会受到抑制，从而导致PRL 的合成、释放减少，PRL 细胞的增殖速度减慢。而大部分抗精神病药物发挥治疗作用的途径就是通过结合D2 受体，使D2 受体被占用，无法与DA结合。一旦DA 与D2 受体结合被破坏后，DA 对PRL合成与释放的抑制作用消失，PRL 大量释放入血，引起HPRL。因此，抗精神病药物引起PRL 水平升高的程度主要取决于其对D2 受体的亲和力及其透过血脑屏障的能力，越容易结合D2 受体，越难透过血脑屏障，PRL 水平升高幅度越大。

4.4 治疗策略

4.4.1 将抗精神病药物剂量减小或使用最低有效剂量根据HPRL 的影响因素可知，大部分抗精神病药物的剂量与血清PRL 水平呈明显的剂量依赖性，所以可以通过降低药物使用剂量，来减少PRL 的分泌。但对于使用利培酮等不存在剂量依赖关系的药物或处于巩固期治疗的患者来说，使用最低有效剂量容易导致病情复发，因此临床医师在降低药物剂量时应进行个体化评估，充分权衡利弊。

4.4.2 更换抗精神病药物当患者在服用抗精神病药物期间出现HPRL，并排除了其它原因导致的HPRL，可以考虑选择更换一种不易升高PRL 的抗精神病药物进行继续治疗，比如表3 提到的阿立哌唑、齐拉西酮、喹硫平等。但作为临床医师或药师，在为患者进行更换药物前，应首先明确患者既往使用抗精神病药物情况及其效果，同时事先评估患者对更换药物的耐受程度及患者的精神症状。不能认为简单的更换药物就会解决问题，因为并不是所有患者都适用于此方法，而且突然更换药物很容易引起病情反复。

4.4.3 联合其他抗精神病药物治疗对于那些具有高复发风险或换药后疾病复发的患者，临床多采用联合其他抗精神病药物治疗，如阿立哌唑、齐拉西酮等。目前，相关研究[18]显示，联合小剂量阿立哌唑可有效缓解抗精神病药物导致的HPRL。阿立哌唑既是D2 受体和5-羟色胺1A 受体的部分激动剂，又是5-羟色胺2A 受体的拮抗剂，这种独特的药理作用使阿立哌唑几乎不会升高血清PRL 水平，甚至可使共用抗精神病药物导致的高PRL 水平降低。而李大志等[19]研究发现齐拉西酮较少引起患者PRL 水平升高，同时也证实齐拉西酮可缓解利培酮所致的HPRL，改善泌乳、月经失调等相关临床症状。

4.4.4 辅助二甲双胍治疗近年来，作为治疗2 型糖尿病的一线药物二甲双胍已被证实可显著降低血清PRL水平、改善月经状况。其中2017年发表的一项包含4 项随机对照试验的系统综述[20]认为，针对抗精神病药物所致的HPRL 及其相关症状，可辅助二甲双胍进行治疗，且治疗效果显著。虽然治疗机制不明确，相关研究也较少，但在实际临床中，确实是一种治疗抗精神病药物致HPRL 的新思路、新方法，未来仍需进行更多高质量的随机对照研究来加以验证。

4.4.5 多巴胺受体激动剂金刚烷胺、溴隐亭和卡麦角林等均属于多巴胺受体激动剂，是治疗HPRL 的一线药物。其主要通过激动多巴胺受体，降低血清PRL 水平，从而缓解HPRL 所致的泌乳、闭经等症状。由于其激动多巴胺受体，可能会加重精神症状，因此针对抗精神病药物致HPRL 患者，是否使用上述药物仍存在较大争议。Inder 等[21]认为，当患者处于稳定期并渴望妊娠时，可使用最小有效剂量来治疗HPRL；但部分学者[22]却认为使用多巴胺受体激动剂会导致患者精神症状波动，治疗依从性差，应限制使用。

4.4.6 其他治疗除了上述治疗策略外，我国也在探索使用中医药治疗抗精神病药物致HPRL 相关的泌乳、闭经等症状。临床观察显示，芍药甘草汤、益乳调经颗粒、逍遥丸等我国传统中药方剂可有效改善HPRL 的临床症状，但由于中药方剂成分复杂，仍需进一步临床研究来确认其有效成分[23-24]。针对PRL 升高导致的性腺功能减退、月经紊乱、骨质疏松等症状，临床可以给予对症替代治疗。如针对男性患者性腺功能减退，可以考虑给予补充雄激素；女性患者可通过补充外源性雌孕激素，建立人工月经周期来改善月经紊乱、骨质疏松等症状。

5 结语

近年来，在精神科诊疗活动中，抗精神病药物导致的HPRL 发生率日益增长，但其所致的一系列相关症状却往往被忽视，从而引起患者治疗依从性降低，精神症状反复，因此作为临床医师及药师需要高度重视HPRL 相关症状的发生。在诊疗过程中，临床医师及药师应密切关注服用容易引起HPRL 抗精神病药物的人群，结合临床表现及影响因素，及早识别抗精神病药物所致的HPRL 并给予积极治疗；在药学监护期间，临床药师应参与患者整个治疗过程，协助医师制定药物治疗方案，并为方案调整提供药学依据，同时与患者建立信任，详细询问患者不适症状，做好相关用药宣教。此外，临床药师通过复习国内外相关文献，从药师角度总结了HPRL 的临床表现、影响因素、发病机制和治疗策略，提高了对HPRL 的认识和警惕，为HPRL 的个体化治疗和药学监护提供参考。

[参考文献]

[1]中华医学会神经外科学分会，中华医学会妇产科学分会，中华医学会内分泌学分会.高催乳素血症诊疗共识[J].中华医学杂志，2011，91（3）：147-154.

[2]施慎逊，赵靖平.中国精神分裂症防治指南（第二版）[M].北京：中华医学电子音像出版社，2015.

[3]Montejo AL，Arango C，Bernardo M，et al.Multidisciplinary consensus on the therapeutic recommendations for iatrogenic hyperprolactinemia secondary to antipsychotics[J].Front Neuroendocrinol，2017，45：25-34.

[4]于志军，林述胜，吴海根，等.阿立哌唑治疗氨磺必利诱导的高催乳素血症的疗效及最佳有效血药浓度范围研究[J].中国医院用药评价与分析，2020，20（8）：957-959.

[5]中华人民共和国卫生部.药品不良反应报告和监测管理办法[EB/OL]（2011-05-24）[2020-12-30].http://www.gov.cn/flfg/2011-05/24/content_1870110.htm.

[6]Jasmin，Grigg，Roisin，et al.Antipsychotic-induced hyperprolactinemia：synthesis of world-wide guidelines and integrated recommendations for assessment，management and future research[J].Psychopharmacology，2017，234（22）：3279-3297.

[7]Johnston AN，Bu W，Hein S，et al.Hyperprolactinemia-inducing antipsychotics increase breast cancer risk by activating JAKSTAT5 in precancerous lesions[J].Breast Cancer Res，2018，20（1）：42.

[8]Rubio-Abadal E，Navarrete GS，Arranz B，et al.P.3.d.008 Reproductive side effects of antipsychotic-induced hyperprolactinemia；a cross-sectional study-preliminary results[J].Eur Neuropsychopharmacol，2013，23（2）：S462.

[9]Doknic M，Maric NP，Britvic D，et al.Bone remodeling，bone mass and weight gain in patients with stabilized schizophrenia in real-life conditions treated with long-acting injectable risperidon[J].Neuroendocrinology，2011，94（3）：246-254.

[10]Giuseppina PM，Mariella M，Antonia P，et al.Hyperpro -lactinemia and insulin resistance in drug naive patients with early onset first episode psychosis[J].BMC Psychiatry，2018，18（1）：246.

[11]杨欣湖，郑伟，蔡东滨，等.抗精神病药物所致高催乳素血症的影响因素及识别策略[J].中国健康心理学杂志，2019，27（1）：156-160.

[12]Findling RL，Kusumakar V，Daneman D，et al.Prolactin Levels During Long-Term Risperidone Treatment in Children and Adolescents[J].J Clin Psychiatry，2016，64（11）：1362-1369.

[13]李红丽，王高华，王晓萍，等.利培酮对女性精神分裂症患者血清催乳素和雌二醇的影响[J].武汉大学学报（医学版），2008，（6）：807-809.

[14]苏允爱，李茜，舒良，等.2012年我国十省市精神分裂症患者药物治疗的性别差异分析[J].中华精神科杂志，2016，49（6）：367-372.

[15]Peuskens J，Pani L，Detraux J，et al.The Effects of Novel and Newly Approved Antipsychotics on Serum Prolactin Levels：A Comprehensive Review[J].CNS Drugs，2014，28（5）：421-453.

[16]何丝迪，于文娟，余一旻，等.抗精神病药物所致催乳素升高的遗传学研究进展[J].精神医学杂志，2019，32（6）：458-463.

[17]李艳歌，于文娟，沈一峰，等.抗精神病药治疗精神分裂症导致催乳素水平差异的机制[J].上海交通大学学报（医学版），2018，38（7）：797-800.

[18]Raghuthaman G，Venkateswaran R，Krishnadas R.Adjunctive aripiprazole in risperidone-induced hyperprolactinaemia：double-blind，randomised，placebo-controlled trial[J].B J Psych Open，2015，1（2）：172-177.

[19]李大志，王鹤.联合小剂量齐拉西酮对利培酮所致精神分裂症患者高催乳素血症的疗效[J].继续医学教育，2018，32（9）：137-140.

[20]Zheng W，Yang XH，Cai DB，et al.Adjunctive metformin for antipsychotic-related hyperprolactinemia：A meta-analysis of randomized controlled trials[J].J Psychopharmacol，2017，31（5）：625-631.

[21]Inder WJ，Castle D.Antipsychotic-induced hyperprolactinaemia[J].Aust N Z J Psychiatry，2011，45（10）：830-837.

[22]轩红艳，王丽华.抗精神病药导致的高泌乳素血症的干预措施[J].中华精神科杂志，2019（5）：361-364.

[23]蒋艳，黄永申，卓丽珍.伴高泌乳素血症多囊卵巢综合征患者胰岛β 细胞功能及胰岛素抵抗分析[J].中国医药科学，2019，9（14）：44-47.

[24]蒋志梅.中西医治疗高泌乳素血症的研究进展[J].中国中医药现代远程教育，2019，17（18）：145-147.