Article Info

心力衰竭全球发病率仍呈上升趋势，严重威胁患者的生命并增加医疗经济负担[1]。沙库巴曲缬沙坦是由沙库巴曲[脑啡肽酶抑制剂（neprilysin inhibitor，NEPI）]和缬沙坦[血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（angiotensinⅡreceptor antagonists，ARB）]两种药物以1∶1 比例组成的复方制剂[血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（an giotensin receptor enkephalinase inhibitor，ARNI）]。比较ARNI 和血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin conver ting enzyme inhibitor，ACEI）对全球心力衰竭患者死亡率和发病率影响的前瞻性临床试验（PARADIGMHF）[2]研究发现，与ACEI 依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦明显改善心力衰竭患者临床症状和生存质量，降低心血管死亡和心力衰竭住院风险率约20%。沙库巴曲缬沙坦钠片于2017年7月26日在我国被批准上市，《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[3]对于纽约心脏协会（New York Heart Association，NYHA）心功能Ⅱ～Ⅲ级、有症状的射血分数降低的心衰（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）患者，若能够耐受ACEI/ARB，推荐以沙库巴曲缬沙坦钠片替代ACEI/ARB 类药物进一步减少心衰的发病率及死亡率，这对于我国心力衰竭患者长期药物治疗具有重要意义。但由于大多数研究数据来源于国外药物临床试验、中国心力衰竭患者研究对象较少等客观因素，导致我国心力衰竭患者使用沙库巴曲缬沙坦临床经验不足。为了解沙库巴曲缬沙坦在临床实践应用现状，现对医院使用该药的心力衰竭患者进行回顾性统计分析，分析该药临床应用情况，以期为临床合理用药提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

经医院医学伦理委员会同意后，通过医院电子病历信息系统收集2019年6—9月心血管内科收治住院患者资料。纳入标准：①临床诊断心力衰竭；②住院期间给予沙库巴曲缬沙坦治疗。排除标准：未使用沙库巴曲缬沙坦治疗。信息收集：①患者资料，包括年龄、性别、诊断及用药疗程等；②沙库巴曲缬沙坦钠片应用情况，包括适应证与禁忌证、初始治疗方案、治疗方案调整、与ACEI 或ARB 类药物间的转换及不良反应等；③体征及检查检验结果，包括血压、左心室射血分数（left ventricular ejection，LVEF）、肝肾功能及血钾等。

1.2 评价指标

结合药品说明书及《2016 欧洲心脏病学会（ESC）急、慢性心力衰竭诊断和治疗指南》[4]、《2017 美国心脏病学会（ACC）/美国心脏协会（AHA）/美国心力衰竭协会（HFSA）心力衰竭管理指南》[5]和《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018 》[3]，对沙库巴曲缬沙坦钠片治疗心衰的临床应用情况进行合理性评价，具体评价指标：（1）适应证：LVEF 降低的慢性心衰成人患者（NYHA 心功能分级为Ⅱ～Ⅳ级，且LVEF≤40%）；（2）禁忌证：①肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）＜15 mL/（min·1.73 m2），②重度肝功能损害（Child-Pugh 分级为C 级），③血钾＞5.4 mmol/L；（3）初始治疗方案：①50 mg，2 次/d bid[用药前未服用或服用低剂量ACEI 或ARB、收缩压（systolic blood pressure，SBP）为100～110 mmHg、GFR 为15～60 mL/（min·1.73 m2）、Child-Pugh 分级为B 级]；②100 mg bid（能耐受相当于依那普利≥10 mg bid，或缬沙坦≥80 mg bid 的中/高剂量ACEI/ARB 的患者）；（4）与ACEI 或ARB 间的药物转换：①与ACEI 类药物转换时间应间隔至少36 h；②与ARB 类药物转换时间应间隔至少24 h。

1.3 统计学方法

采用SPSS 20.0 统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（

±s）表示。

2 结果

2.1 一般临床资料

2019年6—9月共收集了73 例使用沙库巴曲缬沙坦钠片（北京诺华，0.1 g×14 片，批号SCH16）的心力衰竭患者住院患者资料，返院复诊患者有35 例（47.95%）（表1）。

表1 73例心力衰竭患者的一般临床资料（n=73）

2.2 临床应用情况

2.2.1 适应证与禁忌证

73 例患者中无适应证（LVEF＞40%）的有24 例（32.88%）；存在用药禁忌证的有3 例（4.11%），其中血钾＞5.4 mmol/L 的有2 例（2.74%），GFR＜15 mL/（min·1.73 m2）的有1 例（1.37%）。

2.2.2 治疗方案

73 例患者中使用沙库巴曲缬沙坦钠片初始剂量不合理的有11 例（15.07%），给药频次不合理的有9例（12.33%），均为1 次/d（quaque die，qd）（表2）。

表2 73例心力衰竭患者使用沙库巴曲缬沙坦的治疗方案

2.2.3 与ACEI/ARB 类药物间的转换

73 例患者中有64 例（87.67%）存在沙库巴曲缬沙坦与ACEI/ARB 类药物间转换的情况，其中有31例（42.47%）存在与ACEI 类药物间转换不合理的情况，从ACEI 类药物转换为沙库巴曲缬沙坦间隔少于36 h的有27 例（37.00%）；有16 例（21.92%）存在与ARB类药物间转换不合理的情况，从ARB 类药物转换为沙库巴曲缬沙坦间隔少于24 h 的有14 例（19.18%）。

3 讨论

沙库巴曲缬沙坦是作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）和中性肽链内切酶的新型药物，沙库巴曲和缬沙坦基团相结合的单一物质分子[6]，两者共同作用产生对抗神经内分泌过度激活导致的钠水潴留、血管收缩和心肌肥厚[7]。PARADIGM-HF 试验首次研究证实，沙库巴曲缬沙坦钠较依那普利使以心血管死亡和心力衰竭住院为主要复合终点的风险降低了21%。国内多项真实世界研究[8-10]证实沙库巴曲缬沙坦改善心力衰竭。沙库巴曲缬沙坦具有较高的成本效益[11]，证明该药在心力衰竭治疗中具有较好的应用前景。

药品说明书中推荐未服用或服用低剂量ACEI/ARB 的患者起始剂量为50 mg bid，根据患者耐受情况，应该每2～4 周倍增一次剂量，直至达到200 mg bid 的目标维持剂量。指南[3，12]推荐慢性心力衰竭使用沙库巴曲缬沙坦的起始剂量为25 mg bid，能耐受中/高剂量ACEI/ARB 的患者推荐起始剂量为100 mg bid，滴定至目标靶剂量200 mg bid。沙库巴曲缬沙坦钠200 mg bid 的缬沙坦暴露量类似于治疗心力衰竭的推荐剂量单药缬沙坦160 mg bid[13-14]。给药频次bid具有24 h 持续抑制脑啡肽酶，同时降低了给药后发生低血压风险[2]。为避免增加血管水肿的风险，沙库巴曲缬沙坦与ACEI 类药物转换需间隔36 h[15]。本研究结果显示73 例患者在适应证、禁忌证、治疗方案调整和药物转换等临床应用方面与药品说明书及心力衰竭指南的要求存在一定差距，尤其是初始给药剂量个体化程度较低（50 mg bid，69 例，94.52%）、用药频率不合理（9例，12.33%）、药物转换不合理（31 例，42.47%）以及药物剂量调整方案不合理（7 例，9.56%）。可能与该药临床用药经验缺乏[18]、患者耐受较差、患者复诊率低以及药物价格较高等原因有关。

综上所述，为进一步规范沙库巴曲缬沙坦临床合理用药，建议在医嘱系统中设置该药的用法用量、与ACEI/ARB 类药物转换相关的医嘱模板。临床药师应在相关临床科室对其规范使用进行宣教，将该药列为重点药学监护品种，定期点评、分析和总结，及时干预不合理使用情况。利用药学门诊做好随访工作，提高患者复诊率，评估药物疗效及监测不良反应，同时加快引进处方前置审核系统及药学监护系统，及时做好新药信息维护。但研究尚存在不足之处：①通过医嘱处方分析用药疗程，与患者实际服药疗程可能存在不一致的情况；②属于回顾性观察研究，在药物治疗方案调整评估方面影响因素较多，需要在临床实践中进一步扩大样本量评估心力衰竭患者使用沙库巴曲缬沙坦钠片的药物治疗方案。

[参考文献]

[1]Benjamin EJ，Virani SS，Callaway CW，et al.Heart Disease and Stroke Statistics-2018 Update：A Report From the American Heart Association[J].Circulation，2018，137（12）：e67-e492.

[2]Mcmurray JJ，Packer M，Desai AS，et al.Dual angiotensin receptor and neprilysin inhibition as an alternative to angiotensin -converting enzyme inhibition in patients with chronic systolic heart failure：rationale for and design of the Prospective comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and morbidity in Heart Failure trial（PARADIGM-HF）[J].Eur J Heart Fail，2013，15（9）：1062-1073.

[3]王华，梁延春.中国心力衰竭诊断和治疗指南2018[J].中华心血管病杂志，2018，46（10）：760-789.

[4]Ponikowski P，Voors AA，Anker SD，et al.2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure：The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology（ESC）Developed with the special contribution of the Heart Failure Association（HFA）of the ESC[J].Eur Heart J，2016，37（27）：2129-2200.

[5]Yancy CW，Jessup M，Bozkurt B，et al.2017 ACC/AHA/HFSA Focused Update of the 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of Heart Failure：a Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelinesand the Heart Failure Society of America[J].J Card Fail，2017，23（8）：628-651.

[6]Gu J，Noe A，Chandra P，et al.Pharmacokinetics and pharmacodynamics of LCZ696，a novel dual-acting angiotensin receptor-neprilysin inhibitor（ARNI）[J].J Clin Pharmacol，2010，50（4）：401-414.

[7]McMurray JJV，Packer M，DesaiAS，et al.Angiotensin-nepri lysin inhibition versus enalapril in heart failure[J].N Engl J Med，2014，371（11）：993-1004.

[8]胡大清，王娓，章楠.诺欣妥治疗充血性心力衰竭847 例临床疗效真实世界分析[J].中国医药指南，2020，18（2）：90-91.

[9]陈康玉，吴国宏，宇霏，等.真实世界沙库巴曲缬沙坦多中心临床应用分析[J].中国心血管杂志，2020，25（1）：13-17.

[10]邵夏炎，杨贝贝，刘洪智，等.沙库巴曲缬沙坦在射血分数降低的心力衰竭患者中的真实世界使用情况分析[J].实用临床医药杂志，2020，4（2）：22-25，28.

[11]Liu XQ，He LS，Huang JQ，et al.Cost-effectiveness analyses of sacubitril-valsartan for heart failure[J].Heart failure reviews，2021，26（5）:1119-1130.

[12]中华医学会心血管病学分会，中国心肌炎心肌病协作组.中国扩张型心肌病诊断和治疗指南[J].临床心血管病杂志，2018，34（5）：421-434.

[13]Cohn JN，Tognoni G.A randomized trial of the angiotensinreceptor blocker valsartan in chronic heart failure[J].N Engl J Med，2001，345（23）：1667-1675.

[14]Pfefer MA，Mcmurray JJ，Velazquez EJ，et al.Valsartan，captopril，or both in myocardial infarction complicated by heart failure，left ventricular dysfunction，or both[J].N Engl J Med，2003，349（20）：1893-1906.

[15]Cannon JA，Shen L，Jhund PS，et al.Dementia-related adverse events in PARADIGM-HF and other trials in heart failure with reduced ejection fraction[J].Eur J Heart Fail，2017，19（1）：129-137.