不孕症主要指婚后未避孕，正常性生活2年后无法正常妊娠的疾病。近年来，随着生活压力的增加，疾病发生风险呈逐步上升趋势，严重影响夫妻和谐和家庭关系，也不利于整个社会良性运行[1]。现阶段，常用的治疗方式为体外受精-胚胎移植技术，而卵泡期长方案是应用比较广泛的一种促排卵方案。常用的促排卵药物为基因重组促卵泡生长激素，依据多数学者研究结果，促卵泡生长激素（follitropin follicle stimulating hormore，FSH）、促黄体生成素（luteinizing hormone，LH）可促使甾体激素生物合成，刺激卵泡膜细胞和颗粒细胞生长，两者相互作用，进而可促使卵泡膜细胞生成激素，提升妊娠概率，但整体效果有限。有研究认为，重组人促黄体激素（recombinant human lutropin，rLH）、尿促性素（human menopausal gonadotropin，hMG）可有效改善患者体内的FSH、LH 水平，提高患者生育能力。两种治疗方式虽然均可提升妊娠率，但具体何种药物效果更好却并无统一定论[2]。为找出有效治疗方式，本研究主要探讨rLH、hMG 两种不同药物对于助孕结局的影响。

回顾性分析赣州市妇幼保健院2018年5月—2019年12月收治的140 例接受试管受精（in vitro fertilization，IVF）助孕的卵泡期长方案促排卵患者的临床资料，按照治疗方案不同分为A 组（73 例）与B组（67 例）。A 组年龄23～36 岁，平均（29.67±1.84）岁；病程1～4年，平均（2.04±1.34）年；窦卵泡计数（11±2）枚；疾病类型：排卵障碍16 例，盆腔输卵管异常35 例，男方少弱精子症22 例。B 组年龄22～37 岁，平均（29.58±1.73）岁；病程1～5年，平均（2.12±0.50）年；卵泡计数（11±2）枚；疾病类型：排卵障碍13 例，盆腔输卵管异常35 例，男方少弱精子症19 例。两组的一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经相关医学伦理委员会批准。纳入标准：①年龄≤38 岁；②近3 个月未接受任何激素治疗；③第1 周期接受IVF 助孕的新鲜移植患者。排除标准：①重要脏器严重受损者；②现行其他治疗者；③卵巢储备功能下降患者；④子宫内膜异位症患者。

A 组采用重组人促卵泡激素（rFSH，recombinant follicle stimulating hormone）+rLH 方法，月经第2～4 天给予促性腺激素释放激素类似物（gonadotropin releasing hormone analogue，GnRHa）（辉凌制药有限公司，国药准字20140123，生产批号：20170424）3.75 mg 注射，28 d 后达降调节标准后予以rFSH（普丽康默沙东公司，批准文号：S20110002，生产批号：20180126）促排卵，促排卵6 d 后若出现慢反应，则添加rLH（默克雪兰诺，批准文号：S20130058，生产批号：20171224）。当≥17 mm 卵泡占≥14 mm 卵泡的50%～60%时注射绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，hCG），34～36 h 后取卵。采用IVF 受精，根据胚胎评分标准[2]（依据原核期胚胎形态、胚胎生长速度和胚胎发育时间选择），D3 选择优质胚胎1～2 枚移植，余囊胚培养形成囊胚后冷冻，或全部胚胎养囊后D5 选择囊胚1枚移植，余囊胚冷冻。移植术后予以黄体支持治疗，移植后14 d 测血hCG 阳性诊断为生化妊娠，移植后30 d B超提示宫内见孕囊则为临床妊娠。

B 组采用rFSH+hMG 治疗方法，rFSH 用法用量与A 组一致，hMG（丽珠集团丽珠制药厂，国药准字H10940097，生产批号：20171018）的用法为75～150U/次，1 次/d。治疗时间和A 组相同。

比较两组的临床观察指标、治疗结局、生理指标，具体如下。①临床观察指标：包括促性腺激素（gonadotropin，Gn）总量、Gn 使用天数。②治疗结局：包括获卵率、正常受精率、优质胚胎率、囊胚形成率、临床妊娠率、种植率。③生理指标：包括hCG日内膜厚度、血清雌二醇（estradiol，E2）、血清LH、孕酮（progesterone，P）指标。

采用SPSS 13.0 统计学软件进行数据分析，符合正态分布的计量资料用均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用t 检验，不符合正态分布者转换为正态分布后行统计学分析；计数资料用频数或百分率（%）表示，组间比较采用χ2 检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

两组的Gn 总量以及Gn 使用天数比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表1）。

表1 两组临床指标的比较（±s）

两组的正常受精率、优质胚胎率、囊胚形成率、妊娠率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表2）。

表2 两组治疗结果的比较[%（n/N）]

两组治疗前的内膜厚度、P、E2 和LH 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组治疗后的内膜厚度、E2 和LH 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组治疗后的内膜厚度、LH、P、E2 水平高于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）（表3）。

表3 两组生理指标的比较（±s）

 

与同组治疗前比较，aP＜0.05

不孕不育为临床常见疾病，现阶段主要采用药物治疗，本研究即对不同药物的治疗效果进行探讨。生理状态下LH、FSH 可共同作用于卵泡膜细胞、卵巢颗粒细胞表面受体，促使卵泡正常发育，其中LH 在刺激卵泡膜细胞过程中可产生雄性激素，也可为雌激素合成提供基础；FSH 可激活颗粒细胞内芳香化酶，将雄性激素转变为雌激素。卵泡发育至中晚期，LH 和FSH 可产生协同作用，进而促进卵泡发育。当卵泡仅接受FSH 作用，缺少LH 保护时，可导致结构异常和卵母细胞退化。现阶段，也有研究认为LH、hCG 水平高低和卵泡选择有较高相关性[4-5]。卵泡期长方案促排卵LH 活性为现阶段的研究重点，但由于患者内分泌环境不同，促排卵药物不同，选择适当方式补充外源性LH 也较为困难[6]。

有研究指出，超促排卵过程LH 提升后对于妊娠率有极大影响，但内源性LH 提升、外源性补充对于LH 有不同意义[7-8]。有学者指出，使用超长方案超促排卵周期时，单纯使用FSH 相较于rFSH+rLH、rFSH+hMG 联合使用优质胚胎率更低[9]。分子生物学研究显示，rLH 或者hMG 均可直接作用于卵巢颗粒细胞LH受体，进而直接影响卵子成熟度和胚胎质量。本研究结果显示，A 组患者和B 组患者的Gn 总量以及Gn使用天数比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。主要原因为患者接受两种不同治疗方案进行治疗时，用药总量自身并未减少，仅在用药方式方面进行调整，由于效果和作用原理基本相同，因此患者Gn 用药总量和时间并无较大差异。

患者的正常妊娠和有效获卵、囊胚形成均有重要关系。本研究结果显示，两组患者的优质胚胎率、正常受精率、囊胚形成率、妊娠率各项指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05），提示两种治疗方式均可有效提升患者妊娠率、促使患者获卵、妊娠。主要原因为两种治疗方式中，rLH 和hMG 中含有的LH 均可有效改善患者外源性LH，通过此种方式可有效提升妊娠率和囊胚形成率，其中rLH 内仅含有LH，需通过rFSH 补充FSH，但hMG 含有FSH 和LH。虽然两种治疗方式能够达到相似的治疗结局[10-11]，但有学者提出采用hMG补充更为全面，患者经济负担更低[12-14]。本研究过程中也发现，采用hMG 治疗患者整体费用相对较低。

女性助孕结局的主要改善方式为提升子宫内膜容受性，选择合适促排卵方案，进而获得一定数量卵子。在各种指标内，多以hCG日子宫内膜厚度为观察指标，卵泡期长方案促排卵方案可提升子宫内膜容受性，提高助孕成功率[15-17]。本研究结果显示，A 组患者的hCG日内膜厚度以及E2、LH 指标与B 组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组患者治疗后的LH 水平与治疗前比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。主要原因为出现卵巢慢反应时，根据两促性腺两细胞学说，两种治疗方案中添加LH 均可使得雌激素水平上升；同时在本研究中发现，当为患者采用两种不同方案治疗时两种，rFSH 用量有一定不同，当患者联合hMG 治疗时可有效降低rFSH 使用剂量，进而降低患者经济负担。本研究结果显示，虽然两组的治疗效果差异并无统计学意义，但用药作用时间却有一定不同，其中添加hMG 对于早期卵泡发育不均匀者更有优势，中晚卵泡期添加rLH 可以改善卵母细胞质量，添加hMG 与rLH 在纠正卵巢慢反应时有相似的临床效果[18-20]。

综上所述，为卵泡期长方案促排卵患者采用rFSH+rLH、rFSH+hMG 两种不同方式治疗时能获得相似的临床结局，但添加hMG 时可降低患者经济负担，具有应用价值。

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Comparison of clinical effect of recombinant human follicle stimulating hormone combined with recombinant human luteinizing hormone and urinary gonadotropin in long protocol ovulation induction in follicular phase

WU Run-xiang LI Ling YUE Lin-lin
Department of Reproductive and Genetic Medicine,Ganzhou Maternal and Child Health Hospital,Jiangxi Province,Ganzhou 341000,China

[Abstract]Objective To compare the clinical effect of recombinant human follicle stimulating hormone,recombinant human luteinizing hormone and urinary gonadotropin in long protocol ovulation induction in follicular phase.Methods The clinical data of 140 patients indergoing in vitro fertilization(IVF)with long follicular phase ovulation induction in Ganzhou Maternal and Child Health Hospital from May 2018 to December 2019 were retrospectively analyzed.According to the different treatment schemes,they were divided into group A(73 cases)and group B(67 cases).Group A was treated with recombinant human luteinizing hormone combined with recombinant human follicle stimulating hormone,and group B was treated with urinary gonadotropin combined with recombinant human follicle stimulating hormone.The clinical observation indexes,treatment outcome and physiological indexes of the two groups were compared.Results There was no significant difference in the total amount of gonadotropin(Gn),days of Gn use,normal fertilization rate,high-quality embryo rate,blastocyst formation rate and pregnancy rate between the two groups(P＞0.05).There was no significant difference in endometrial thickness,estradiol,progesterone and luteinizing hormone(LH)levels between the two groups before treatment(P＞0.05).The levels of endometrial thickness,LH,progesterone and estradiol of the two groups after treatment were higher than those before treatment,and the differences were statistically significant(P＜0.05).Conclusion For ovulation induction patients with long follicular period regimen,recombinant human follicle stimulating hormone combined with recombinant human luteinizing hormone or recombinant human follicle stimulating hormone combined with urinary gonadotropin can effectively assist pregnancy and have clinical application value.The urinary gonadotrophin is cheap,and can reduces the amount of recombinant human follicle-stimulating hormone,and reduces the economic burden of patients,so it can be popularized in clinical application.

[Key words]Recombinant human follicle stimulating hormone;Recombinant human luteinizing hormone follicular phase;Urinary gonadotropin;Follcular phaso;Assisted pregnancy;High quality embryo rate

[基金项目]江西省卫生健康委科技计划项目（20202087）

（收稿日期：2021-03-08）