生物等效性试验是指以药代动力学参数作为研究指标，比较同一或不同剂型的药物，在相似试验条件下其活性成分吸收速度与程度是否有统计学差异的一种人体试验[1-2]。临床试验研究中健康受试者筛选是影响临床试验进展的重要因素之一，同时也是确保临床试验结果有效性及科学性的关键环节[3]。然而临床试验研究过程中，健康受试者筛选时可能遇到各种问题，致使筛选成功率偏低[4]。本研究纳入4 项生物等效性试验，总结及分析临床试验开展中健康受试者筛选失败的相关因素，旨在为生物等效性试验中健康受试者筛选工作提供参考借鉴。

临床资料来源于2020年6—10月岳阳市二人民医院Ⅰ期研究室开展的4 项生物等效性试验健康受试者筛选情况。

1.1.1 纳入标准 ①中国健康公民；②年龄18～55 周岁且包含临界值；③体重：女性≥45 kg，男性≥50 kg，体重指数为18.6～24.6 kg/m2，均包含临界值；④受试者能良好沟通且同意按照试验方案进行。

1.1.2 排除标准 特殊排除标准：①筛选前14 d 内到过新型冠状病毒肺炎疫区或有病例报告社区居住、旅行史，接触来自疫区或有病例报告社区呼吸道症状或发热者；②筛选前14 d 内疑似或确诊新型冠状病毒肺炎者；③有咳嗽、咽痛、乏力、胸闷和气促等症状者；④有血管性水肿、晕厥史和低血压病史者；⑤有罕见遗传性半乳糖不耐受、乳糖不耐受、葡萄糖-半乳糖吸收不良或Lapp 乳糖酶缺乏者；⑥筛选前30 d 内应用过任何诱导或抑制肝药酶药物者；⑦筛选当天至本试验完毕前使用含罂粟或西柚汁/葡萄柚等产品或食物者；⑧试验过程中从事危险工作者。一般排除标准：①有2 种以上过敏源或对本研究药物或制剂过敏者；有影响药物吸收、代谢的肝肾或胃肠道疾病者；②有各器官系统障碍或恶性肿瘤或影响试验结果的疾病者；③有出血性疾病风险者；④有癫痫或癫痫家族病史者；⑤各项实验室、心电图、体格检查结果及生命体征异常且经临床判断有临床意义者；⑥有乙型肝炎表面抗原、丙型肝炎病毒抗体、梅毒螺旋体抗体、HIV 抗原/抗体检查中1 项及其以上阳性和（或）丙肝、乙肝、梅毒及艾滋病史者；⑦筛选前3 个月使用软毒品或12 个月内使用吗啡等过硬毒品或尿液药物显示阳性者；⑧静脉穿刺不耐受或晕针史者；⑨筛选前3 个月参与其他临床试验者；⑩5 个月内有妊娠计划或处于哺乳期、妊娠期者。

根据临床试验方案进行受试者招募。试验前详细向受试者介绍本次试验目的、性质、预期时间、潜在获益/风险、病房管理情况等，健康受试者充分知情且签署知情同意书。采集受试者性别、姓名、出生年月日和民族，既往史、现病史、过敏史、手术史、传染病史及遗传史，体温、脉搏、呼吸频率及血压，体格检查，体重与身高，实验室检查（血常规、血生化、尿常规、血妊娠、凝血功能、丙型肝炎抗体、乙肝两对半、梅毒螺旋体抗体）等临床资料。检测结果经研究人员判断合格后纳入本研究。

采用SPSS 20.0 统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（±s）表示，两两比较采用t 检验；计数资料采用率（%）表示，比较采用χ2 检验，以P<0.05 为差异有统计学意义。

参与汇总的生物等效性试验共4 项，4 项项目共筛选111 人，筛选天数5 d，最终筛选72 人。详见表1。

表1 4 项研究项目筛选情况分析

 

BE：生物等效性

健康受试者中筛选成功受试者72 人（64.86%）。受试者中男81 人，女30 人，筛选成功受试者性别（男/女：52/20）与失败者（男/女：29/10）比较，差异无统计学意义（χ2=0.059，P=0.809）。受试者年龄18～54 岁，筛选成功受试者年龄[（30.72±9.18）岁]与失败者[（32.75±9.20）岁]比较，差异无统计学意义（t=1.178，P=0.133）。民族分布包括汉族105 人，苗族3 人，回族1 人和土家族2 人。

筛选失败受试者39 人（35.14%）。筛选失败原因：①实验室检查主要为血红蛋白、红细胞比容、平均红细胞体积、平均红细胞蛋白量异常6 人；血生化异常主要为转氨酶升高4 人，尿酸水平升高2 人；尿常规示尿白细胞“++”1 人；梅毒阳性1 人；血清促人绒毛膜促性腺激素显著升高1 人。②依从性10 人，主要为研究首次用药前3 个月参与其他临床试验。③生命体征异常7 人，包括脉搏偏快3 人，心电图异常4 人。④体重指数异常4 人，主要为超出下限。⑤其他包括晕针1 人，非空腹状态1 人和皮肤瘙痒1 人。见表2。

表2 健康受试者筛选失败原因构成分析

生物等效性试验是目前仿制药质量与疗效一致性评价的主要方式[5]，健康受试者筛选作为生物等效性试验中极为重要的组成部分，受试者筛选成功能有效确保临床试验顺利开展[6]。本研究中，健康受试者中筛选成功率为64.86%，筛选成功受试者的性别比例、年龄与筛选失败者比较，差异无统计学意义（P>0.05），提示性别及年龄可能不会对筛选是否成功带来影响。但有研究指出，从成本-效益方面考虑，生物等效性试验受试者尽可能选取年龄<40 岁的受试者[7]。

本研究回顾性分析健康受试者筛选资料发现，筛选失败的主要原因为实验室检查，这符合健康受试者筛选的主要目的，同时也能最大程度确保基线一致和身体健康受试者入组，该结果与既往研究报道[8-10]相一致。为减少因实验室检查所致的筛选失败率，岳阳市二人民医院Ⅰ期研究室严格把关实验室检查这一关键步骤，安排多名具有丰富经验及高年资医师根据临床试验研究特点制定相关标准操作规程，同时研究中特别重视实验指标复查，尤其是对较易受到影响的血常规与尿常规中相关指标予以再次复查。依从性及生命体征也是对筛选成功造成严重影响的重要因素，其中以研究首次用药前3 个月参与其他临床试验、脉搏快和心电图异常较为常见，与有关报道[11-13]相符。参加筛选的健康受试者通常为无稳定收入或社会无业者，临床试验并不能给其带来临床获益，但多数以快速取得经济利益为唯一目的，因此受试者为参与研究而隐瞒病史、心电图和血压等情况，或未符合筛选或试验要求间隔期而再次参与，致使筛选失败[14-15]。所以建议招募过程中做好充分告知，强化健康受试者基本资料的管理及数据库更新，减少或避免因心率、血压异常及受试者管理系统难以通过等非客观因素导致的筛选失败[16-17]。

综上所述，药物临床试验研究中健康受试者筛选是确保试验顺利实施的关键环节，本研究分析影响健康受试者筛选的可能因素，包括实验室检查、依从性和生命体征等方面。通过研究可知，选择合适的实验室检查正常值范围及提高健康受试者知情同意的理解程度，能有效提升健康受试者筛选成功率。然而，本研究仅从临床研究者角度分析健康受试者筛选失败的原因，可能后续还应从实验室检测、医护自身等角度进行深入分析，并为健康受试者筛选提供更合理且更科学的临床建议。

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Analysis of the reasons for failure in screening healthy subjects for bioequivalence test in Phase ⅠLaboratory of Yueyang Second People′s Hospital

LI Yan1,2
1.Xiangya School of Pharmaceutical Sciences,Central South University,Hu′nan Province,Changsha 410000,China;2.National Institute for Drug Clinical Trial,Yueyang Second People′s Hospital,Hu′nan Province,Yueyang 414000,China

[Abstract]Objective To analyze the reasons of failure in screening healthy subjects for bioequivalence test in PhaseⅠLaboratory of Yueyang Second People′s Hospital.Methods The screening data of healthy subjects in bioequivalence test conducted in Yueyang Second People′s Hospital from June 2020 to October 2020 were retrospectively analyzed.The reasons for the failure of screening were discussed from the aspects of subject recruitment,vital signs,compliance and laboratory examination items.Results A total of 4 studies were collected in this study,111 healthy subjects were screened,72 successful subjects(64.86%)were screened.There were no significant differences in the proportion of male and female,age between successful and failure subjects(P>0.05).The main causes of failure were laboratory examination results,compliance and vital signs.Conclusion Laboratory examination,compliance and vital signs are the important reasons for the failure of screening healthy subjects.It is suggested that the success rate of screening healthy subjects should be improved by establishing appropriate range of laboratory indicators and strengthening informed consent.

[Key words]Phase Ⅰlaboratory; Bioequivalence; Healthy subjects; Screening; Reasons for failure

[作者简介]李燕，女，研究方向：临床药学、药理学

（收稿日期：2020-12-21）