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近年来乳腺癌的发病率逐年升高，已成为女性死亡率最高的恶性肿瘤[1]。国外研究发现，胆固醇是乳腺癌的危险因素，胆固醇水平的升高与乳腺癌的预后有密切的联系[2]，现已开始逐步研究其中的发病机制。本文就胆固醇在乳腺癌发病中的作用及对乳腺癌预后的影响进行综述，以期为乳腺癌与高胆固醇血症之间的关系研究提供新的思路和方向。

1 胆固醇与乳腺癌

20世纪初，有研究者在不用酒精固定的肿瘤切片中观察到“脂肪性晶体”，这使得人们首次将癌症与胆固醇相联系起来。此后，经过多年的探索发现血脂水平与肿瘤的发生及发展密切相关[3]，这其中包括乳腺癌。

大量的回顾性研究表明胆固醇是乳腺癌的潜在危险因素，但结果尚未统一[4]。胆固醇对乳腺癌有利有弊，可能是由于胆固醇的类型不同，对不同分子亚型的乳腺癌影响也不同[4]。根据加拿大国家癌症监测系统研究，绝经后妇女摄入高胆固醇饮食可增加患乳腺癌的风险[5-7]。此外，血清中高密度脂蛋白、肥胖、超重也可增加乳腺癌的患病风险。韩国最近的一项研究结果显示，在绝经后妇女中，高血清胆固醇组患乳腺癌的风险明显高于低血清胆固醇组；然而，当体重指数得到控制时，血清胆固醇对乳腺癌患病风险的影响微乎其微，表明肥胖在增加乳腺癌的患病风险中可能比血清总胆固醇更加关键[8]。然而，这项研究并没有测量血清三酰甘油、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白。

在其他流行病学研究中也报告了类似的结果，这意味着乳腺癌患病风险与饮食中胆固醇摄入之间有关联[9]。此外，在比较癌症患者与健康个体时，发现乳腺癌患者的总胆固醇和三酰甘油水平升高，而高密度脂蛋白水平降低[10]。关于胆固醇摄入与乳腺癌风险之间的科学研究，Li 等[11]进行了一项meta 分析，数据表明，当胆固醇摄入量大于370 mg/d 时，胆固醇摄入量与患乳腺癌的风险之间成正比；还有证据表明，胆固醇生物合成失调加速了乳腺癌的发生和进展[12]。

2 胆固醇与乳腺癌的发病机制：动物模型的研究

相关报道表明，膳食胆固醇在乳腺癌小鼠模型MMTV-py MT[13]中具有促进肿瘤进展和转移的潜力。在雌激素受体（estrogen receptor，ER）阳性的癌症模型中，乳腺癌发生进展类似于人类乳腺癌的进展[14]。为了进一步确定高脂血症在乳腺癌生长中的作用，Alikhanie 等[15]将乳腺癌细胞株MET-1 和Mvt-1 注射到APOE-/-和野生型（WT）小鼠的腹股沟乳脂肪垫中，并喂食它们高脂/高胆固醇（high fat/high cholesterol，HF/HC）饮食，结果表明，与对照组相比，ApoE-/-小鼠的乳腺癌发生了进展和转移。

这些研究使用HF/HC 饮食和转基因小鼠模型，所以很难确定胆固醇究竟是如何影响肿瘤的发展和转移，这需要进一步的研究。在MMTV-PyMT 小鼠模型中通过单独增加胆固醇[16]，以此研究其对乳腺癌病理生理学的作用，结果发现，喂HC 饮食的MMTVPyMT 小鼠（与对照HF 饮食的小鼠相比），肿瘤生长速度更快。表明单是胆固醇则会对肿瘤的病理生理学产生负面影响。在另一项研究中，Llaverias 等[17]研究膳食植物甾醇对MMTV-PyMT 中HF/HC 喂养小鼠的肿瘤生长所产生的影响，研究发现，用植物甾醇补充HF/HC 饮食喂养的小鼠，与对照组相比，MMTV-PyMT雌性小鼠的乳腺病变明显延迟，肿瘤生长速度也减慢。但值得注意的是，膳食植物甾醇补充低脂/低胆固醇（low fat/low cholesterol，LF/LC）小鼠饮食对MMTVPyMT 雌性小鼠的乳腺病变形成或肿瘤生长并没有影响。尽管乳腺胆固醇水平没有变化，在HF/HC 饮食中补充植物甾醇可以防止低密度脂蛋白和高密度脂蛋白脂质过氧化，机制可能是由于膳食植物甾醇可通过减轻氧化损伤和炎症来发挥其抗癌作用[17]。总的来说，这些研究表明胆固醇可作为乳腺癌中的一种致病标志。

3 27-羟基胆固醇（27-hydroxycholesterol，27-HC）与乳腺癌

最近，胆固醇代谢物27-HC 的功能引起了人们的广泛关注。作为肝X 受体（liver X-activated receptors，LXRs）中最丰富的氧甾醇配体，不仅是选择性内源性功能ER 调节剂，还是LXRs 的激动剂[18-19]。现在面临的难题是研究清楚27-HC 在乳腺癌中的发病机制。在心血管系统中，27-HC 通过其抗衰老抑制ER 的激活神经效应，而在ER 阳性乳腺癌细胞和成骨细胞中，其作为ER 激动剂[19]。因此，27-HC 可能在ER 阳性乳腺癌中介导胆固醇产生某些致病作用。27-HC 诱导ER 阳性乳腺癌进展示意图见图1。

图1 27-HC 诱导ER 阳性乳腺癌进展示意图

肥胖及高脂血症可促进胆固醇在乳房组织中的累积。胆固醇逐渐积累从而激活CYP27A1 酶（即负责合成胆固醇27-HC 的氧甾醇）。27-HC 扮演一个激动剂角色，LXRs 是胆固醇的转录因子和调节因子，在维持胆固醇稳态中起至关重要的作用。最重要的是27-HC 也作为ER 的激动剂，并通过调节ER 的功能，诱导乳腺肿瘤的进展[20]，其机制可能是27-HC 会损害LXRs 对ER 阳性的乳腺癌细胞胆固醇代谢的调节作用从而诱导乳腺癌发病[21]。

27-HC 是LXRs 的激动剂，同样也是ER 的激动剂[18]，还可增加ER 阳性乳腺癌细胞的体外增殖[15，18，22]。此外，在MMTV-PyMT 乳腺癌小鼠模型中使用27-HC，可降低肿瘤潜伏期，促进肿瘤生长。27-HC 在乳腺癌发病中的研究进一步证实MMTV-PyMT 小鼠模型中乳腺肿瘤可随着CYP27A1 基因的失活而减少[15]。相反，随着CYP7B1（细胞色素P450，家族7B 亚家族多肽1，CYP7B1 是一种代谢27-HC 的酶）的减少，乳腺肿瘤生长增加；此外，在人类晚期乳腺癌细胞和巨噬细胞中CYP27A1 的表达增加支持了这一点[23]，CYP7B1 表达水平较高的乳腺肿瘤与较好的预后有关[14，22]。值得注意的是，ER 阳性乳腺癌中27-HC 水平几乎比相邻的正常组织或健康人的乳腺组织高6 倍[22]。因此，尽管27-HC 可激活LXRs，但对ER 阳性乳腺癌病理有明显的不良影响。

4 治疗血脂异常相关乳腺癌的潜在治疗方案

他汀类药物是目前被广泛用于治疗高胆固醇血症，主要通过抑制HMGCR 酶来减少胆固醇的合成。但目前所进行的研究及临床实验并不能表明他汀类药物可以预防乳腺癌[23]。他汀类药物使用与乳腺癌患病风险的研究目前仍有争议。最近的一项meta 分析研究发现他汀类药物使用与乳腺癌患病风险之间并没有任何关联[24]；然而另一项meta 分析显示[25]，他汀类药物可降低乳腺癌的发病率，长期使用亲脂他汀类药物可显著降低晚期ER 阳性乳腺癌的风险，并认为亲脂他汀可有效地穿透细胞膜来抑制细胞生长。Ahern 等[26]进行了前瞻性研究（丹麦妇女的队列研究），入组人员为被诊断为Ⅰ～Ⅲ期浸润性乳腺癌的丹麦女性，随访中位数为6.8年，结果表明，亲水性他汀类药物与乳腺癌复发之间并无关联，然而亲脂性他汀类药物辛伐他汀可降低乳腺癌复发的风险。

已有研究表明，他汀类药物在乳腺早期患者中使用，尤其是年轻和激素受体阳性的乳腺癌患者，可以降低乳腺癌复发风险[28]。Kwan 等[27]研究了1945 例早期乳腺癌患者，患者在使用近3年的他汀类药物后，乳腺癌复发率降低。应用不同他汀类药物可不同程度地改善乳腺癌患者的预后。Ahern 等[26]在10年内的随访中发现Ⅰ～Ⅲ期乳腺癌患者在使用辛伐他汀后，乳腺癌的复发人数由100 例降至10 例。有研究显示，在6 个月内服用他汀类药物同时与血管紧张素受体阻滞剂或血管紧张素转换酶联合使用，可将乳腺癌的复发的风险降低至4.5年[29]。利用阿托伐他汀治疗50 例浸润性乳腺癌的患者，可减少肿瘤增殖标志物（Ki67）的表达[30]。然而将他汀类药物应用于三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC），患者的总生存率并无明显改善[31]。但西伐他汀可防止TNBC 的转移，其可能的机制是西伐他汀可抑制胆固醇前体法尼酰焦磷酸和香叶醇焦磷酸盐的产生以及RAS 和Rho 进一步易位到细胞膜，从而抑制细胞增殖和迁移[32]。一项研究测试了抗乳腺癌药物阿那曲唑和法曲唑对CYP27A1[33]的疗效。阿那曲唑是一种芳香化酶抑制剂，可在不影响血浆和肝胆固醇水平的情况下抑制CYP27A1，从而降低小鼠血浆和肝脏27-HC 水平。也有研究提出沙康唑也可作为一种潜在的乳腺癌化疗药物[33]。

除了CYP27A1 抑制剂外，可能还有其他美国食品药品监督管理局批准的可减少胆固醇或27-HC 及可对乳腺癌产生影响的药物，未来还需进行更多的研究来确定其疗效。LXRs 激动剂被认为是胆固醇代谢的潜在调节因子，从而减轻乳腺癌细胞的进展[34]。烟酸（维生素B3）介导的G 蛋白偶联受体GPR109A 的激活，通过减少cAMP 的产生来抑制乳腺癌细胞的增殖和诱导乳腺癌细胞的凋亡[35]。证据还表明，烟酸通过阻止动脉粥样硬化的发展激活GPR109A，增加胆固醇外流[36]。因此，仍需要进行更多的研究以探讨烟酸对乳腺癌胆固醇代谢的影响。最近研究发现，石榴的甲醇提取物可以通过与27-HC 竞争ER 受体来对抗27-HC，从而减少乳腺癌MCF-7 细胞增殖[37]。同时还发现绿茶提取物也可降低总胆固醇和低密度脂蛋白的水平，尤其对于高水平的总胆固醇有效[38]。另一种值得考虑的药物是唑来膦酸，一种强效的N-双膦酸盐，现被广泛用于减轻肿瘤的骨转移[39]。虽然机制还不清楚，认为该药物能部分抑制胆固醇中的法尼酰二磷酸合酶合成途径，主要局限于吞噬细胞（肿瘤相关巨噬细胞和破骨细胞）[40]。因为这些药物已经揭示胆固醇在乳腺癌中的作用，还需确定这类药物之间是否与乳腺癌风险相关，这对治疗乳腺癌新靶点的开发具有重要意义。

5 结论与展望

胆固醇在ER 阳性的乳腺癌中起至关重要的作用。由胆固醇介导的肿瘤发病机制复杂且因素众多。有研究表明27-HC 与乳腺癌进展之间存在关联。虽然27-HC 参与胆固醇的合成和功能，但这项研究仅详细记录了ER 阳性乳腺癌在肿瘤微环境中的作用[41]，27-HC 对乳腺癌其他分子亚型的病理生理学的影响尚不清楚。目前研究发现，降胆固醇药物（cholesterollowering medicine，CLM）可预防乳腺癌复发。CLM 的作用机制可能为通过降低27-HC 水平来减弱激素受体阳性乳腺癌的信息传导通路。有研究表明在内分泌治疗中添加降低胆固醇的药物可预防激素受体阳性早期乳腺癌的复发[28]。展望未来，可筛选其他胆固醇在乳腺癌中的代谢物或发现新的CLM 与乳腺癌其他分子亚型的作用机制，为乳腺癌患者提供新的治疗靶点。

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