糖尿病为最常见的慢性疾病，近年来，我国糖尿病患者的数量急剧增长，已达4.25 亿，其中2 型糖尿病（type 2 diabetes，T2DM）患者多见，常合并骨质疏松，因T2DM 患者多有肥胖表现，机体的机械负荷增加、促炎性因子，均可导致骨骼的脆性增加，而脂肪的过度生成可抑制成骨细胞分化，患者表现为骨量减少，腰、背骨痛[1]。为改善患者的骨痛症状，临床常用唑来膦酸治疗，其可抑制机体的骨吸收，可一定程度改善骨密度，但治疗效果不理想[1]，因此寻找能有效提高患者骨密度的药物具有重要的意义。而辛伐他汀可诱导骨细胞转化为成骨细胞[3]，与唑来膦酸合用可能会更有效提高患者的骨密度，值得研究。基于此，本研究分析辛伐他汀与唑来膦酸联合治疗T2DM 并骨质疏松患者的临床效果。

选取2018年10月—2019年7月肇庆市第二人民医院收治的64 例T2DM 合并骨质疏松患者作为研究对象，按照奇偶数分组法分为联合组（32 例）与单药组（32 例）。单药组中，男18 例，女14 例；年龄47～65 岁，平均（55.38±8.06）岁；体重66～76 kg，平均（71.35±5.20）kg；糖尿病病程2～6年，平均（4.20±1.26）年；骨质疏松病程0.5～3年，平均（1.26±0.17）年。联合组中，男17 例，女15 例；年龄46～66 岁，平均（56.62±8.22）岁；体重66～77 kg，平均（71.73±5.14）kg；糖尿病病程2～7年，平均（4.52±1.30）年；骨质疏松病程0.5～4年，平均（1.39±0.21）年。两组的一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会审核，患者及家属均详知试验内容并签署知情同意书。纳入标准：①经检查确诊为T2DM，有骨痛症状，经X 线检查为骨密度降低，符合骨质疏松诊断；②无骨手术后遗症；③认知正常，依从性好，能配合完成本次临床试验。排除标准：①1 型糖尿病患者；②对本试验所用药物过敏或不能耐受的患者；③合并脊椎结构异常或腰椎、胸椎间盘突出患者。

基础治疗：两组患者入院后均进行饮食调整和控制血糖水平，并在太阳光下或室内进行适量的锻炼。予以碳酸钙D3 颗粒（北京康远制药有限公司，规格：3 g/袋，国药准字H20090334，生产批号：W20190339），2 袋/d ×3 次，予以阿法骨化三醇软胶囊（丹麦利奥制药，规格：0.25 μg，国药准字H20130513，生产批号：C31896），每天1 次，每次0.5 μg。

单药组：予以唑来膦酸（成都天台山制药，规格：4 mg，国药准字H20041946，生产批号：11200401）将4 mg 的唑来膦酸溶于100 mL 的0.9%NaCl 溶液，每天1次，进行静脉滴注，滴注速度为2 mL/min。

联合组：在单药组的基础上联合辛伐他汀（浙江京新药业，规格：10 mg，国药准字H20000008，生产批号：A20050407）进行治疗，每天口服一次，40 mg/次，唑来膦酸的使用方法和剂量同单药组。

两组均连续治疗8 个月。

记录两组的临床骨痛症状，骨生化指标，骨不同部位的密度以及不良反应。①临床骨痛症状：评价治疗8 个月后患者的骨痛等级。1 级：腰部或关节骨无明显疼痛；2 级：腰部或关节骨的疼痛感觉较轻，对日常生活无影响；3 级：腰部或关节骨明显疼痛，但可以忍受，对生活有一定不良影响；4 级：腰部或关节骨痛剧烈，无法忍受，严重影响生活。②骨生化指标：抽取患者治疗前及治疗8 个月后的早晨空腹血5 mL，以3000 r/min 的速度离心，取血清于BK-1200 生化分析仪，测定血清骨钙蛋白（osteocalcin，BGP）、骨特异性碱性磷酸酶（bone-specific alkaline phosphatase，BALP）、骨保护素（osteoprotegerin，OPG）、血磷（blood phosphorus，P），试剂由厦门仑昌硕提供。③骨不同部位的密度：用双能X 射线测量两组患者治疗前及治疗8个月后的腰椎、股骨颈、Ward 三角骨密度。④不良反应：记录两组患者治疗期间出现的恶心、头痛、便秘、腹胀、发热。

采用SPSS 20.0 统计学软件进行数据分析，计量资料采用（±s）表示，组间比较采用t 检验；计数资料采用百分率表示，组间比较采用χ2 检验；等级资料的比较采用秩和检验，以P<0.05 表示差异有统计学意义。

联合组的临床骨痛症状轻于单药组，差异有统计学意义（P<0.05）（表1）。

表1 两组患者临床骨痛症状的比较[n（%）]

两组治疗前的BGP、BALP、OPG、P 比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗8 个月后，两组的BGP、BALP 均低于治疗前，且联合组低于单药组，两组OPG、P 均较治疗前升高，且联合组高于单药组，差异有统计学意义（P<0.05）（表2）。

表2 两组患者治疗前后骨生化指标的比较（±s）

 

与本组治疗前比较，aP<0.05

两组治疗前的腰椎、股骨颈、Ward 三角的骨密度比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗8 个月后，两组的腰椎、股骨颈、Ward 三角的骨密度均高于治疗前，且联合组高于单药组，差异有统计学意义（P<0.05）（表3）。

表3 两组患者治疗前后骨不同部位密度的比较（g/cm2，±s）

 

与本组治疗前比较，aP<0.05

联合组治疗后的不良反应总发生率低于单药组，差异有统计学意义（P<0.05）（表4）。

表4 两组不良反应总发生率的比较[n（%）]

T2DM 因胰岛素分泌异常或肾功能障碍，导致维生素D 无法转化为活性形式，患者的骨代谢异常、强度降低，合并为骨质疏松，临床症状为骨痛[4]，可加重患者的整体病情和影响患者的生活。临床常采用唑来膦酸治疗骨质疏松，其减少机体对破骨细胞的损害，可一定程度缓解骨密度下降[5]，但不能增加骨密度，而辛伐他汀通过促进骨细胞的生成，与唑来膦酸合用，减少骨细胞丢失的同时加快骨细胞生成[6]，可能会提高患者的骨密度。基于此，本研究分析辛伐他汀与唑来膦酸联合治疗T2DM 并骨质疏松患者的临床效果。

唑来膦酸可强效抑制骨基质被破骨细胞的吸收，缓解骨密度下降[7]。辛伐他汀是羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，可抑制破骨细胞分化和其吸收活性，并诱导骨基质的骨原细胞向成骨细胞转化。两种药物联用，抑制破骨吸收的同时增加骨质的再生，具有协同改善骨密度的作用[8-9]。

T2DM 合并骨质疏松患者常伴有腰背酸痛，骨痛减轻说明患者病情在转愈。本研究结果显示，治疗8个月后，联合组的临床骨痛症状轻于单药组，差异有统计学意义（P<0.05），提示辛伐他汀与唑来膦酸联合治疗可减轻T2DM 合并骨质疏松患者的骨疼痛，因破骨细胞是骨吸收的主要细胞，唑来膦酸通过抑制破骨细胞的活性来抑制骨的吸收与凋亡，辛伐他汀可抑制破骨细胞的形成和分化，也有激活成骨细胞、促进骨形成的作用，与唑来膦酸合用，可减少骨细胞的丢失和促进骨细胞的生成，进而减少骨骼中的空隙[10-11]，从而缓解因骨组织微结构破坏导致的腰背骨痛。

BGP、BALP 反映破骨细胞的活动状态，水平越高，代表骨更新速率越快、代谢速率增加；OPG 可抑制破骨细胞的作用，水平升高代表骨吸收减少；T2DM合并骨质疏松患者的骨代谢异常，其血液中的P 水平降低。治疗8 个月后，两组的BGP、BALP 低于治疗前，且联合组低于单药组，两组的OPG、P 均高于治疗前，且联合组高于单药组，差异有统计学意义（P<0.05），提示辛伐他汀与唑来膦酸联合治疗可改善T2DM 并骨质疏松患者的骨代谢。因辛伐他汀与唑来膦酸可抑制破骨细胞的合成并抑制成熟破骨细胞的活性，成骨细胞的破坏、吸收减少，则BGP、BALP 降低，OPG 升高。另外辛伐他汀亦可抑制M-CSF 和sRANKL 诱导的多核巨细胞向破骨细胞的转化，促进骨基质干细胞向成骨细胞的分化[12-13]，利用P 合成成骨增加，血液中P 的水平降低。

骨密度越低，代表患者的骨质疏松越严重。治疗8 个月后，两组的腰椎、股骨颈、Ward 三角的骨密度均较治疗前升高，且联合组高于单药组，差异有统计学意义（P<0.05），提示辛伐他汀与唑来膦酸联合治疗可提高T2DM 并骨质疏松患者的骨密度，因唑来膦酸抑制破骨细胞的活性，减少对骨的吸收，还能选择性抑制高度聚集的破骨细胞，降低破骨细胞的密度和活性。辛伐他汀可增加MG63 细胞的成骨能力，增加成骨相关的基因表达，从而促进成骨细胞的增殖与分化[14]，两者联用，协同减少骨吸收，并促进新骨的分化与形成，则骨的密度增加。本研究结果还显示，联合组的不良反应总发生率低于单药组，差异有统计学意义（P＜0.05），提示辛伐他汀与唑来膦酸联合治疗不会增加T2DM 并骨质疏松患者发生不良反应。两种药物都会引起胃肠道不良反应和头痛、发热症状，但停药后都可自行缓解，与李丽等[15]的研究结果相符，分析原因认为是本研究纳入的样本量太少，在以后的研究中，将纳入更多的患者，着重研究两种药物的不良反应发生情况。

综上所述，辛伐他汀与唑来膦酸联合治疗T2DM并骨质疏松患者，可改善其骨生化指标，提高骨密度，减轻骨痛症状，并减少不良反应的发生。

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Analysis of the effect of Zoledronic Acid combined with Simvastatin in the treatment of patients with type 2 diabetes and osteoporosis

WU Bo XIE Ming
Department of Endocrinology and Hematology,the Second People′s Hospital of Zhaoqing,Guangdong Province,Zhaoqing 526000,China

[Abstract]Objective To analyse the effect of Zoledronic Acid combined with Simvastatin in the treatment of patients with type 2 diabetes(T2DM)and osteoporosis.Methods A total of 64 patients with T2DM and osteoporosis admitted to the Second People′s Hospital of Zhaoqing from October 2018 to July 2019 were selected as the research subjects.They were divided into the combination group(32 cases)and the single-drug group(32 cases)according to the odd and even number grouping method.The single-drug group was treated with Zoledronic Acid,and the combination group was treated with Simvastatin on the basis of the single-drug group.The clinical bone pain symptoms,bone biochemical indicators,density of different parts of the bone,and adverse reactions between the two groups were compared.Results The clinical bone pain symptoms of the combination group were milder than those of the single-drug group,and the differences were statistically significant(P<0.05).There were no significant differences in serum osteocalcin(BGP),bonespecific alkaline phosphatase(BALP),osteoprotegerin(OPG)and blood phosphorus(P)between the two groups before treatment(P>0.05).After 8 months of treatment,the levels of BGP and BALP of the two groups were lower than those before treatment,and those indicators in the combination group were lower than those of the single-drug group; the levels of OPG and phosphorus were both higher than those before treatment,and the two indicators in the combination group were higher compared with those in the single-drug group,and the differences were statistically significant(P<0.05).There were no significant differences in the bone mineral density of the lumbar spine,femoral neck and Ward triangle between the two groups before treatment(P>0.05); after 8 months of treatment,the bone mineral density of the lumbar spine,femoral neck and Ward triangle of the two groups were all higher than those before treatment,and the combination group was higher than that in the group,the differences were statistically significant(P<0.05).The total incidence of adverse reactions after treatment in the combined group was lower than that in the single-drug group,and the difference was statistically significant(P<0.05).Conclusion The combination of Simvastatin and Zoledronic Acid in the treatment of patients with T2DM and osteoporosis can improve their bone biochemical indicators,increase bone density,and reduce bone pain symptoms and adverse drug reactions.

[Key words]Zoledronic Acid; Simvastatin; Type 2 diabetes; Anxiety; Osteoporosis

[基金项目]广东省肇庆市科技创新指导类项目（201904030756）

（收稿日期：2020-10-29）