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食管癌是一种常见的消化系统肿瘤，也是目前侵袭性最高的恶性肿瘤之一。国家癌症中心2019年恶性肿瘤流行病学年报显示，我国2015年食管癌发病率为17.87/10 万，发病数24.6 万，居所有恶性肿瘤中第六位；死亡率为13.68/10 万，死亡人数18.8 万，居恶性肿瘤第四位[1]。目前食管癌治疗中仍以外科手术为主，传统手术方法包括胸、腹、颈三切口食管次全切除术、经左胸食管次全切除术+食管胃顶部吻合术等。近年来，胸腔镜下食管癌根治术的应用价值备受重视，已经成为食管癌的重要治疗方式。随着快速康复外科理念（fast track surgery，FTS）的普及，其核心环节减少患者创伤与应激损害，不仅要求手术微创，同时更加关注围术期综合管理对手术患者康复的影响[2-3]，因此围术期的镇痛也越来越受到重视。研究显示，超前镇痛可通过在伤害性刺激发生前预先给予镇痛，减少或消除疼痛刺激向中枢传导，而减少或预防疼痛发生[4]。普瑞巴林是一种新型抑制性神经递质γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）的结构衍生物，通过调节钙通道功能而减少一些钙依赖性神经递质的释放，发挥抗神经性疼痛的作用，成为临床医生的一种重要选择[5]。本研究通过不同剂量普瑞巴林用于胸腔镜下食管癌根治术患者超前镇痛，比较患者术后疼痛程度、术前镇静程度、睡眠质量等，找出最优普瑞巴林口服剂量，为该类患者临床镇痛、快速康复提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年1月—2020年1月于南京医科大学第一附属医院择期行胸腔镜下食管癌根治术的120 例患者作为研究对象，采用随机数字表法将其分为P1 组（采用低剂量普瑞巴林，30 例）、P2 组（采用中剂量普瑞巴林，30 例）、P3 组（采用高剂量普瑞巴林，30 例）和C 组（不采用普瑞巴林镇痛，30 例）。四组患者的一般资料（体重、年龄、性别、手术时间、苏醒时间）比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性（表1）。本研究经医院医学伦理委员会审核批准，所有患者均已签署知情同意书。纳入标准：①患者年龄18～70 岁；②患者胸部增强CT 未见肿瘤累及周围脏器，可手术切除；③患者术前未行放、化疗；④未见远处转移灶；⑤患者无慢性疼痛史或镇痛药物长期服用史；⑥患者美国麻醉医师协会（American Society of Anesthesiologists，ASA）分级为Ⅰ～Ⅱ级；⑦患者能准确根据疼痛情况参与视觉模拟评分（visual analogue scale，VAS）并根据疼痛需要正确使用静脉自控镇痛泵（patient controlled intravenous analgesia，PCIA）。排除标准：①患者拒绝本项目信息采集；②患有严重心、肺、肝、肾等重要脏器功能不全者；③术后发生感染及二次手术者；④患有精神科疾病或神经系统疾病者；⑤镇痛药物过敏者。

表1 四组患者一般资料的比较（

±s）

1.2 方法

普瑞巴林的半衰期为5.5～6.7 h[6-7]，P1 组患者手术前1 d 晚8 点、术前1 h 及术后6 h 分别予75 mg 普瑞巴林（辉瑞制药；生产批号：DF7007）口服；P2 组患者手术前1 d 晚8 点、术前1 h 及术后6 h 分别予150 mg 普瑞巴林口服；P3 组患者手术前1 d 晚8 点、术前1 h 及术后6 h 分别予300 mg 普瑞巴林口服；C组患者不给予口服镇痛药物。入室后予常规心电图（electrocardiogram，ECG）、指脉氧饱和度（oxygen saturation of finger vein，SpO2）、呼气末二氧化碳（end-expiratory carbon dioxide，PetCO2）、有创动脉血压、中心静脉压（central venous pressure，CVP）和脑氧饱和度监测（brain oxygen saturation monitoring，BIS）。以咪唑安定（江苏恩华药液股份有限公司；生产批号：MD20 0511）0.05 mg/kg、芬太尼（宜昌人福药液有限责任公司；生产批号：91E09051）10 μg/kg、顺式阿曲库铵[上药东英（江苏）药液有限公司；生产批号：A11190906]0.5 mg/kg、丙泊酚（北京费森尤斯卡比医药有限公司；生产批号：10PA6953）2 mg/kg 麻醉诱导，内径7.5 mm（女）或8.0 mm（男）单腔气管导管中插管，纤支镜定位下封堵器封堵右主支气管开口实现左侧单肺通气。丙泊酚、七氟烷（上海恒瑞医药有限公司；生产批号：20090831）、顺式阿曲库铵麻醉维持，维持BIS 值在40～60，PETCO2 在35～45 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），SpO2 不低于95%。所有患者均由同一名外科医生操作下行胸腔镜下食管癌根治术，且均由同一名麻醉医生负责麻醉。所有患者术后均采用PCIA镇痛，配方为羟考酮（Hamol Limited；生产批号：CB958）20 mg+芬太尼1 mg+格拉司琼（福安药业集团宁波天衡制药有限公司；生产批号：200411A03）9 mg+生理盐水配置成200 mL 药液。输注策略：无首次量，持续量2 mL/h，单次量6 mL，锁定时间20 min，极限量30 mL/h，持续PCIA 镇痛至术后48 h。

1.3 观察指标及评价标准

1.3.1 主要观察指标四组患者清醒拔管出恢复室（T0）、术后2 h（T1）、术后6 h（T2）、术后12 h（T3）、术后24 h（T4）、术后48 h（T5）的静息、咳嗽状态下VAS评分。

1.3.2 次要观察指标四组患者麻醉诱导前镇静（Ramsay）评分、术后2 d 匹兹堡睡眠质量指数量表（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）评分、术后48 h PCIA使用剂量及头晕、恶心呕吐、视觉障碍、瘙痒、周围水肿等不良反应发生情况。

1.3.3 评价标准 ①Ramsay 镇静评分：1 分为焦虑、不安或烦躁；2 分为合作、定向力良好或安静；3 分为仅对命令有反应；4 分为对轻扣眉间或强声刺激反应敏捷；5 分为对轻扣眉间或强声刺激反应迟钝；6 分为对轻扣眉间或强声刺激无反应。1 分为镇静不足，2～4 分为镇静充分，5～6 分为镇静过度[8]。②PSQI 量表由19个自评和5 个他评项目组成，最后分为7 项因子：睡眠质量、入睡时间、睡眠时间、睡眠效率、睡眠障碍、催眠药物、日间功能。每项因子按照0～3 分计算，各成分评分之和为总分（0～21 分），得分越高，睡眠质量越差。以两次PSQI 评分平均值进行数据统计[9]。

1.4 统计学方法

采用SPSS 19.0 统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（

±s）表示，两组间比较采用t 检验，多组间比较采用方差分析；计数资料用率表示，组间比较采用χ2 检验或Fisher 精确概率法，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 四组患者各时间点静息状态下VAS 评分的比较

P1、P2、P3 组患者各时间点静息状态下的VAS评分低于C 组，差异有统计学意义（P<0.05）；P2 组患者T1、T2、T3 时间点静息VAS 评分低于P1 组，差异有统计学意义（P<0.05）；P3 组患者T1、T2、T3、T4 时间点静息VAS 评分低于P1 组，差异有统计学意义（P<0.05）；P3 组T4 时间点静息VAS 评分低于P2 组，差异有统计学意义（P<0.05）（表2）。

表2 四组患者各时间点静息状态下VAS 评分的比较（分，

±s）

与C 组同期比较，aP<0.05；与P1 组同期比较，bP<0.05；与P2 组同期比较，cP<0.05

2.2 四组患者各时间点咳嗽状态下VAS 评分的比较

P1、P2、P3 组患者各时间点咳嗽状态下VAS 评分低于C 组，差异有统计学意义（P<0.05）；P2 组患者T1、T3、T4、T5 时间点咳嗽状态VAS 评分低于P1 组，差异有统计学意义（P<0.05）；P3 组患者T1、T2、T3、T4、T5时间点咳嗽状态VAS 评分低于P1 组，差异有统计学意义（P<0.05）；P3 组患者T1、T2、T3、T5 时间点咳嗽状态VAS 评分低于P2 组，差异有统计学意义（P<0.05）（表3）。

表3 四组患者麻醉诱导前Ramsay 镇静评分、术后2 d PSQI 评分及术后48 h PCIA 镇痛泵药物使用剂量的比较（

±s）

与C 组同期比较，aP<0.05；与P1 组同期比较，bP<0.05；与P2 组同期比较，cP<0.05

表3 四组患者各时间点咳嗽状态下VAS 评分的比较（分，

±s）

与C 组同期比较，aP<0.05；与P1 组同期比较，bP<0.05；与P2 组同期比较，cP<0.05

2.3 四组患者麻醉诱导前Ramsay 镇静评分、术后2 d PSQI 评分及术后48 h PCIA 镇痛泵药物使用剂量的比较

P1、P2、P3 组麻醉诱导前Ramsay 评分高于C 组，术后2 d PSQI 评分、术后48 h PCIA 药物使用剂量低于C 组，差异有统计学意义（P<0.05）；P2、P3 组麻醉诱导前Ramsay 评分高于P1 组，术后2 d PSQI 评分、术后48 h PCIA 药物使用剂量低于P1 组，差异有统计学意义（P<0.05）；P3 组麻醉诱导前Ramsay 评分高于P2 组，术后2 d PSQI 评分、术后48 h PCIA 药物使用剂量低于P2 组，差异有统计学意义（P<0.05）（表4）。

2.4 四组患者不良反应发生情况的比较

本研究中各组均未见严重不良反应，仅P3 组出现9 例头晕，发生率为30%（9/30）；P1、P2、C 组患者均未出现头晕；P3 组头晕发生率高于P1、P2、C 组，差异有统计学意义（P<0.05）。四组患者均未出现恶心呕吐、视觉障碍、瘙痒、周围水肿，差异无统计学意义（P>0.05）。

3 讨论

近年来，随着食管癌发病率的增加与诊治水平的提高，临床医生更着眼于食管癌患者术后快速康复。临床普遍认为，中重度疼痛与术后康复延缓、住院时间延长、术后并发症增多、患者生活质量及满意度下降、住院费用增加等密切相关，而规范的围术期疼痛管理可显著促进患者快速康复。与传统开胸手术相比，尽管腔镜手术能够改善术后疼痛等不适，但患者仍常遭受中重度疼痛[10]。

常用的镇痛药物包括非甾体类消炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDS）、阿片类药物和抗癫痫药物。阿片类药物副反应明显，包括恶心、呕吐、肠梗阻、瘙痒、呼吸抑制、尿潴留和便秘[11]，降低快速康复在胸腔镜下食管癌根治术患者的收益，因此仅作为镇痛抢救药物使用[12]；而NSAIDS 的使用范围又受到心血管风险、胃肠道风险及肾功能风险等限制，不能广泛用于胸腔镜下食管癌根治术的镇痛。新型抗癫痫药物普瑞巴林，可与中枢神经系统电压依赖性钙通道的I 型α2-δ 亚基相结合，减少Ca2+内流，从而减少谷氨酸盐、去甲肾上腺素、P 物质等兴奋性神经递质的释放，从而控制神经性疼痛，并治疗神经损伤后的自发性痛、痛觉过敏和痛觉超敏[13-15]。目前，普瑞巴林临床使用剂量常根据患者具体情况及医生用药经验进行选择，常用剂量为150～600 mg/d，分两次口服，血药浓度达峰时间不到1 h[13，16]。临床常用剂量下的普瑞巴林吸收符合一级线性药物动力学特征，血药浓度随着药物剂量等比例增加，绝对生物利用度维持在90%[17-18]。

本研究结果显示，P1、P2、P3 组患者各时间点静息状态下的VAS 评分低于C 组，差异有统计学意义（P<0.05），提示普瑞巴林对胸腔镜下食管癌根治术后疼痛缓解明显；其中，P2、P3 组各时间点静息、咳嗽状态下VAS 评分均值均低于4 分，提示普瑞巴林150 mg每日2 次或300 mg 每日2 次的口服剂量更能够使患者无论静息和运动状态时疼痛强度控制为轻度，有助于快速康复的实现。普瑞巴林常见副反应包括头晕、恶心呕吐、视觉障碍、瘙痒、周围水肿等，其中头晕最常见（5.8%）[19]。本研究中各组均未见严重不良反应，仅P3 组头晕发生率高于P1、P2、C 组，差异有统计学意义（P<0.05），提示普瑞巴林300 mg 每日2 次口服头晕发生率高，75 mg 或150 mg 每日2 次口服更加安全，与既往研究结果一致[20-21]。

普瑞巴林首次应用于管理术后疼痛后，其在围术期超前镇痛的有效性已被多项研究证实，但其在不同手术类型的最佳使用剂量的进一步研究结果尚未明确[22-24]。本研究对胸腔镜下食管癌根治术患者分别给予不同剂量普瑞巴林，结果显示，P1、P2、P3 组患者麻醉诱导前Ramsay 评分高于C 组，差异有统计学意义（P<0.05），提示普瑞巴林超前使用能够使患者镇静，减少术前焦虑、紧张等不适；其中P3 组麻醉诱导前Ramsay 评分低于P1、P2 组，差异有统计学意义（P<0.05），提示普瑞巴林75 mg 每日2 次或150 mg 每日2 次的口服剂量能够使患者镇静充分且不过度。P1、P2、P3组术后2 d PSQI 评分低于C 组，差异有统计学意义（P<0.05），提示围术期使用普瑞巴林能够减少失眠，改善睡眠质量。本研究结果还显示，P1、P2、P3 组术后48 h PCIA 使用剂量低于C 组，P2、P3 组低于P1组，P3 组低于P2 组，差异有统计学意义（P<0.05），提示普瑞巴林能够有效进行围术期镇痛管理，增加普瑞巴林口服剂量能够减少其它镇痛药物使用。

综上所述，对胸腔镜下食管癌根治术使用普瑞巴林超前镇痛，能够有效管控术后疼痛，减少其它镇痛药物使用剂量，改善患者睡眠质量，使其快速康复。150 mg 普瑞巴林每日2 次的口服剂量能够提供更好的镇痛效果而不显著增加副反应，兼顾了药物使用的安全性及有效性。本研究仅限于对胸腔镜下食管癌根治术，进一步对多种类型手术的临床结论有待于更大样本的多中心研究佐证。

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