Article Info

药品不良反应（adverse drug reaction，ADR）是指与治疗目的无关的药物作用，给患者带来痛楚不适的反应，其包括副作用、变态反应、毒性反应、菌群失调、药物依赖性及致畸、致癌、致突变等[1]。有报道，在中国，每5 千万住院患者中，因ADR 导致入院的至少有250 万人，其中严重ADR 的占比为20%[2]。在临床用药中，严重ADR 发生概率相对较低，但对患者的健康和生命安全造成较大危害，应该引起医务人员足够的重视[3]。严重ADR 是医院监测工作的重点，通过对严重ADR 监测及分析，可从中提取有价值的警戒信号，有助于指导和促进临床合理用药，减少或避免严重ADR 的发生[4]。本研究对河源市人民医院收集并上报的178 例严重ADR 报告进行回顾性分析，分析严重ADR的发生特点及规律，旨在促进临床安全、合理用药。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年1月—2019年12月河源市人民医院上报至广东省ADR 监测系统的178 例严重ADR患者作为研究对象进行回顾性分析。本研究通过河源市人民医院医学伦理委员会审查批准。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：（1）《药品不良反应报告和监测管理办法》（2011年）第六十三条规定[5]，严重ADR 指使用药品引起以下损害情形之一的反应，即①导致死亡；②危及生命；③致癌、致畸、致出生缺陷；④导致显著的或者永久的人体伤残或者器官功能的损伤；⑤导致住院或者住院时间延长；⑥导致其他重要医学事件；⑦如不进行治疗可能出现上述所列情况的。新的ADR，是指药品说明书中未载明的不良反应。对于说明书中已有描述，但不良反应发生的性质、程度、后果或者频率与说明书描述不一致或者更严重的，按照新的药品不良反应处理。（2）所上报ADR 报告类型为严重ADR 和新的严重ADR。

排除标准：①按照国家药品不良反应监测中心的评价标准进行评价，剔除关联性评价不标准或无法评价的报告；②所上报ADR 报告类型为一般ADR 和新的一般ADR。

1.3 研究方法

采用回顾性研究方法，利用Excel 2016 统计严重ADR 患者年龄与性别、合并用药、给药途径、药品种类、累及器官/系统及临床表现、转归等信息，计数资料采用例数和构成比进行统计描述。

转归评价标准[6]：治愈为不良反应完全缓解或消失；好转为不良反应经治疗后明显减轻，但在填写报告表时尚未痊愈：未好转为不良反应经治疗后，至报告时不良反应仍无明确的转归趋势；不详为不良反应结局评价缺失，通常为失访导致。

2 结果

2.1 发生严重ADR 患者的年龄与性别分布

178 例严重ADR 报告中，患者最大年龄93 岁，最小年龄1 岁。男女比例为1∶0.91，男性略多于女性，>60 岁老年患者发生严重ADR 数量最多，占42.70%（表1）。

表1 发生严重ADR 患者的年龄与性别分布（n=178）

2.2 严重ADR 报告中合并用药的分布情况

178 例严重ADR 报告中，一联用药所致严重ADR 例数最多，占比为87.09%，三联及以上用药导致4 例严重ADR（表2）。

表2 严重ADR 报告中合并用药的分布情况（n=178）

2.3 引发严重ADR 的给药途径分布情况

静脉滴注是引发严重ADR 最主要给药途径，占比为83.71%，其次为口服，占比为10.67%（表3）。

表3 引发严重ADR 的给药途径分布情况（n=178）

2.4 引发严重ADR 的药品种类分布情况

178 例严重ADR 报告中，共涉及18 余类药品，共210 种药品，其中以抗感染药物引起严重ADR 数量最多，占比为27.53%，其次为中药注射剂，占比为11.80%（表4）。

表4 引发严重ADR 的药品种类分布情况（n=178）

2.5 引发严重ADR 的抗感染药物种类分布情况

178 例严重ADR 报告中，抗感染药物导致严重ADR 有49 例，占比为27.53%。引发严重ADR 的抗感染药物中以喹诺酮类、β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂（以下简称：酶抑制剂复方制剂）为主，分别为14、9 例（表5）。

表5 引发严重ADR 的抗感染药物种类分布情况（n=49）

2.6 严重ADR 累及器官/系统及主要临床表现情况

178 例严重ADR 报告中，以皮肤及其附件损害最多，占比为39.25%；其次为全身性损害，占比为20.00%（表6）。

表6 严重ADR 累及器官/系统及主要临床表现情况

由于部分严重ADR 累及多个器官/系统，因此合计例次大于实际报告例数。

2.7 发生严重ADR 的类型、转归及构成比情况

178 例严重ADR 报告中，新的严重ADR 和严重ADR，占比分别为37.08%和62.92%。178 例严重ADR患者经相应治疗措施后，好转147 例，治愈28 例，不详1 例，未好转1 例，未出现死亡（表7）。

表7 发生严重ADR 的类型、转归及构成比情况（n=178）

3 讨论

178 例严重ADR 中，男女比例为1∶0.91，男性略多于女性，与文献[7]报道一致，可能与广东省河源市人口结构分布、ADR 漏报或其他因素有关。从年龄上分析，患者年龄最大为93 岁，年龄最小为1 岁，ADR 可发生在各年龄阶段，严重ADR 主要集中在>60 岁老年患者，占比为42.70%，与吴小枫等[8]报道一致，可能与以下原因有关[9]：老年人肝肾功能减退，影响药物在体内的代谢和排泄；患有多种基础疾病且病情较复杂；联合用药情况较多，依从性差；记忆力较差，用药不规律等。老年患者作为严重ADR 的易发、高发人群，临床用药应结合患者生理状况及肝肾功能调整给药剂量，注重个体化用药，同时加强对老年患者合理用药宣教工作。10 岁以下儿童具有独特的生理特点，机体各系统、器官未发育完善，体内代谢酶尚不成熟，体内药物的药代动力学等与成人存在较大差异[10]；其次，儿童临床给药剂量一般按成人年龄、体重折算的，且儿童用药依从性较差，结合以上分析提示，儿童ADR 发生率会比成人ADR 发生率高。但本研究结果显示，10 岁以下儿童严重ADR 发生率仅为5.06%，并且结合儿科ADR 上报实际情况，推测10 岁以下儿童ADR 可能存在漏报情况。儿童作为特殊人群，提倡个体化用药方案，并做好用药监护，减少或避免严重ADR 发生。

在178 例严重ADR 报告中，有23 例存在合并用药情况，质子泵抑制剂在二联用药及三联用药有4例，提示临床使用质子泵抑制剂可能存在不规范或不合理。常用中药注射液，如苦碟子注射液、热毒宁注射液与西药注射剂合用时，不得在同一容器混合使用，注意用药间隔，减少连续输注，必要时用生理盐水冲管。抗结核药异烟肼、利福平、吡嗪酰胺及乙胺丁醇四联用药，增加ADR 发生风险，其引发严重皮疹。以上结果提示多药联合应用更容易引发ADR，且联合药物的种类越多ADR 发生率越高[11-12]。如果存在三联及以上合并用药引发ADR，特别是严重ADR，一方面要求医务人员尽快实施救治，另一方面要求ADR 监测人员有足够的分析判断能力，尽可能准确判断引发ADR的具体药物，从而减少患者治疗药物的选择压力。

喹诺酮类药物具有抗菌谱广、杀菌能力强、药物半衰期长等优点，但随着该类药物使用频率增加及适应症的扩大，ADR 发生率逐年递增[13]。环丙沙星、左氧氟沙星和莫西沙星是最常用的喹诺酮类药品，两年内共引发14 例严重ADR，其主要表现为高热及严重变态反应，如皮疹、瘙痒、红肿等。除此之外，随着β-内酰胺类抗菌药物的长期、广泛应用，细菌耐药逐年增加且日趋严重，酶抑制剂复方制剂应运而出[14]。酶抑制剂复方制剂以哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦引起严重ADR 数量最多，两药共引发7 例严重ADR，哌拉西林/他唑巴坦易引起过敏性休克样反应及白细胞、粒细胞减少，而头孢哌酮/舒巴坦较易导致严重的凝血功能障碍和变态反应。以上结果提示，抗菌药物应用越广泛，使用频率越高，出现ADR 风险越大，因此，对于喹诺酮类药物及酶抑制剂复方制剂应严格其适应证，结合药敏结果，选择合适抗菌药物和剂量，规范给药途径，提高疗效，减少或避免ADR发生。

中药注射剂的安全性问题一直备受人们关注。中药注射剂存在的安全风险，主要体现在生成工艺较为简单、药用物质基础不明确、质量标准可控性较差，说明书不规范及使用环节不合理等[15]。热毒宁注射液和舒肝宁注射液是临床常用的中药注射剂，因使用频率高，且用药监护不到位或不合理使用，较常引起严重ADR。原海晓等[16]统计广州市某中西医结合医院近10年的中药注射剂ADR 临床表现为皮疹、瘙痒占比达到40%。本研究结果与文献报道一致，中药注射剂严重ADR 累及器官/系统主要涉及皮肤及其附件损害和全身性损害，提示要提高对中药注射剂ADR认识程度，规范使用，加强用药监护。

严重ADR 可累及全身各个器官及系统，本研究结果显示，以皮肤及其附件损害居多[16]，其次为全身性损害，临床表现为皮疹、瘙痒、潮红及高热、寒战、全身抽搐、过敏性休克等症状。上述ADR 症状患者易于感知不适，医务人员也易于观察及诊治[18]。但对于那些隐匿的、迟发性严重ADR，由于不宜察觉易被忽略，故需要引起临床足够重视，避免因严重ADR 危及患者健康及生命。

新的、严重ADR 比例是反映ADR 监测质量的一项关键指标，及时发现并上报新的、严重ADR 对于指导临床用药，防止药害事件具有重要意义[19]。178 例严重ADR 报告中，严重ADR 占比为62.92%，而新的严重ADR 仅占37.08%，提示两年内新的严重ADR 占比低，ADR 报告质量仍需进一步提高。其原因可能存在漏报[20]、ADR 宣教不到位或医护对新的严重ADR概念不清等有关。因此，坚持“可疑即报”的原则，加强对临床科室ADR 宣教培训工作显得尤为重要。

综上所述，ADR 的发生与多方面因素有关，临床在选择药物治疗时，既要考虑疗效，同时需警惕ADR的发生。结合对河源市人民医院178 例严重ADR 报告的评估及分析，建议临床应加强对抗感染药物和中药注射剂监管力度，选择适宜的给药剂量及给药途径，同时应加强对老年患者、儿童等特殊人群用药监护，提倡个体化用药水平。临床也应对于新的严重ADR 和严重ADR 提高认识，加强用药全过程监护，做好预防和救治措施，准确判断严重ADR，熟悉抢救程序，避免患者因严重ADR 危及患者健康或生命。

[参考文献]

[1]陈新谦，金有豫，汤光.新编药物学[M].17 版.北京：人民卫生出版社，2011.

[2]苏进，易文燕，王世玉.我院456 例严重药品不良反应回顾性分析[J].中国当代医药，2020，27（10）：182-184，188.

[3]陈思颖，尤海生，朱亚宁，等.134 例严重药品不良反应/事件报告分析[J].药物流行病学杂志，2016，25（9）：559-562.

[4]游翠玉，许晓丽，李莎，等.某院140 例严重药品不良反应/事件报告分析[J].中国药物警戒，2020，17（9）：617-621，648.

[5]吴仪，郑筱萸.药品不良反应报告和监测管理办法[J].中国药事，2004，23（4）：203-205.

[6]游利江，李荣.严重药品不良反应125 例分析[J].临床合理用药杂志，2019，12（13）：7-8，10.

[7]胡骅，项玮，叶明全.某市抗生素类药物不良反应报告综合分析[J].中国当代医药，2020，27（4）：207-212.

[8]吴小枫，杨嘉永，颜志文，等.我院307 例严重的药品不良反应报告分析[J].海峡药学，2019，31（10）：249-253.

[9]李旭，于军.老年人合理用药分析[J].中国老年学杂志，2019，39（7）：1789-1791.

[10]朱建祥，梁小銮.严重药品不良反应148 例报告分析[J].临床合理用药杂志，2019，12（7）：17-19.

[11]杨会珍.心脑血管疾病药物不良反应的临床分析及其合理应用对策[J].中国现代药物应用，2020，14（10）：205-206.

[12]王秀玲，宋伟，蔡其明.单唾液酸四己糖神经节苷脂钠注射液致新的/严重的不良反应分析[J].解放军药学学报，2017，33（3）：282-284.

[13]周坤.喹诺酮类抗菌药物临床应用的研究近况[J].抗感染药学，2020，17（6）：782-785.

[14]杨澍，崔艳丽，高秀清，等.β-内酰胺酶抑制剂复合制剂的不良反应文献分析[J].现代药物与临床，2016，31（1）：106-110.

[15]易艳，李春英，赵雍，等.中药注射剂不良反应及类过敏反应研究进展[J].中国中药杂志，2021，46（7）：1711-1716.

[16]原海晓，余应嘉，袁杰.广州市中西医结合医院中药注射剂不良反应发生情况与分析[J].中医临床研究，2019，11（32）：126-128.

[17]周鹏，姜晓芹，崔岚.107 例严重药品不良反应/事件报告分析[J].中国药物应用与监测，2016，13（6）：356-359.

[18]王彬，黄淑贞，陈聪华.308 例儿童药品不良反应回顾性分析[J].儿科药学杂志，2021，27（1）：49-52.

[19]王敏.医疗机构药品不良反应监测现状与对策研究[J].药学服务与研究，2016，16（5）：359-362.

[20]周鹏，祝红英，崔岚.某三级甲等医院医务人员药品不良反应上报情况及漏报原因调查分析[J].中国药房，2017，28（36）：5056-5059.