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作为慢性肝脏疾病不断发展后，成为肝纤维化的一种结果，肝硬化的进展属于动态性变化过程[1]，也因此动态测定患者疾病的变化，对于肝硬化患者的治疗和预后效果改善具有十分重要的意义。在当前检查方式的不断更新和变化下，肝组织学病理检查中，所具有的诊断不准确度和无法科学测定肝纤维化程度，等缺陷在临床中受到一定限制[2]。目前对于肝纤维化、肝硬化程度和肝功能已经成为研究重点。肝硬化患者本身由于肝实质的损伤，导致蛋白质等合成物质受到影响，肝硬化血清肝纤维化四项指标：包括透明质酸酶（Hyaluronic acid，HA）、层黏蛋白（laminin，LN）其分子量为805 kD、Ⅳ型胶原（collage typeⅣ，CⅣ）[3]、Ⅲ型前胶原氨基端原肽（procollagen ⅢN-terminal propeptide，PⅢNP）[4]表达水平具有显著异常性，且和肝纤维化进程具有一定关联性。既往结果分析，肝纤四项作为记录肝纤维化程度和活动性指标，和肝硬化患者的分级具有关联性。但是当前对肝纤四项是否能够作为肝硬化的诊断具有一定的争议性。本研究旨在分析肝纤维四项检测在诊断肝纤维化程度中的应用价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2017年2月—2019年2月抚顺市传染病医院就诊的400 例疑似肝纤维化患者临床资料。选取其中以肝穿后的病理学诊断为金标准确诊的158 例患者作为观察组，根据病情分为病毒性肝硬化、胆汁淤积性肝硬化、酒精性肝硬化、自身免疫性肝病所致肝硬化以及淤血性肝硬化；选取同期治疗的202 例非肝硬化患者作为对照组。

观察组中，男78 例，女80 例；年龄36～80 岁，平均（57.41±10.83）岁；平均病程（4.58±0.16）年；其中病毒性肝硬化45 例，胆汁淤积性肝硬化38 例，酒精性肝硬化39 例，自身免疫性肝病所致肝硬化19 例，淤血性肝硬化17 例。对照组中，男99 例，女103 例；年龄37～79 岁，平均（55.53±11.42）岁；平均病程（4.63±0.14）年。两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究已经医院医学伦理委员会审核批准[5]。

纳入标准：①经肝组织活检、影像学检查确诊；②已进行肝功能类型区分。排除标准：①病例数据不完整；②合并恶性肿瘤。

1.2 方法

记录患者第1 次肝纤四项测定结果，测定方式采用放射免疫法，同时采用全自动化学发光免疫分析仪测定。其中HA、LN、CⅣ和PⅢNP 均采用肝纤维化四项化学发光定量试剂盒（深圳安群生物有限公司，C4001-C4004），具体操作步骤参照试剂盒说明书[6]。

1.3 观察指标

观察HA、LN、CⅣ、PⅢNP 指标，同时记录临床肝纤维四项检测的诊断灵敏度、特异度和准确度。

灵敏度=真阳性/（真阳性+假阴性）×100%；特异度=真阴性/（假阳性+真阴性）×100%；准确度=（真阳性+真阴性）例数/总例数×100%。

1.4 统计学方法

采用SPSS 13.0 统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（

±s）表示，两组间比较采用t 检验；计数资料采用率表示，组间比较采用χ2 检验，一致性比较采用Kappa 检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者肝纤四项指标的比较

观察组HA、LN、CⅣ、PⅢNP 均高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表1）。

表1 两组肝纤四项指标比较（ng/mL，

±s）

2.2 观察组不同类型肝硬化患者肝纤四项指标的比较

观察组不同类型肝硬化患者HA、LN、CⅣ、PⅢNP 比较，差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

表2 观察组不同类型肝硬化患者肝纤四项指标的比较（ng/mL，

±s）

2.3 肝纤四项指标对肝硬化的诊断作用

如图1（封三）所示，肝纤维四项检查中，HA、CⅣ测定肝硬化的效果显著。ROC 曲线下与坐标轴围成的面积（area under curve，AUC）（95%CI）区间在0.91（0.87～0.96）以及0.92（0.88～0.97），0.91 和0.92 相近，均＞PⅢNP 和LN 曲线面积，分别为0.63（0.55～0.71）和0.77（0.70～0.84）。

图1 ROC 曲线诊断价值

2.4 肝纤维四项检测的诊断灵敏度、特异度、准确度分析

以肝穿后的病理学诊断为金标准，400 例疑似肝纤维化感染患者中，共计158 例确诊为肝纤维化。肝纤维四项检测对肝纤维化的诊断灵敏度、特异度、准确度分别为90.12%（146/162）、94.96%（226/238）、93.00%（372/400）。经一致性检验发现，肝纤维四项检测对不同程度的肝纤维化诊断结果与金标准诊断结果之间具有良好一致性（Kappa=0.733）。

3 讨论

肝硬化是不同类型慢性肝炎，不断损伤肝脏后所引发的一种损害，主要病理基础是肝脏细胞外基质（extracellular matrix，ECM），例如胶原蛋白、糖蛋白以及其他成分的沉积和降解减低导致，因此及早的评定病变程度、干预作用对预后的调节具有十分重要的作用[7-9]。

作为肝硬化的临床金标准，肝穿刺选取的组织中，可能由于组织取材不当造成漏诊，因此病理医师在读片过程中，具有一定的主观性，同时肝穿刺本身是一种有创检查形式，应用费用昂贵，创伤明显，所以风险率较高，不利于肝硬化的动态测定[10]。研究认为，肝纤维化进展中，肝纤四项指标变化显著，和肝纤维化的进展以及肝损伤具有显著关联性，这是因为肝纤四项指标能够记录肝纤维化进程中，ECM 进行了沉积以及降解，其中伊东细胞合成的HA 以及LN 参与了肝细胞的损伤，且PⅢNP 和CⅣ则在血管中进行沉积，造成血管纤维化[10-11]。

表3 肝纤维四项检测对肝纤维化的诊断结果分析（例）

CⅣ能够在最早期阶段记录肝纤维化指标，LN 则记录炎症细胞浸润的程度以及肝纤维化程度，HA 指标则记录干细胞纤维量生成和损伤情况，PⅢNP 记录肝内Ⅲ型胶原水平指标，PⅢNP 水平越高，则肝纤维化具有更强的程度[12-13]。

本研究中，观察组HA、LN、CⅣ、PⅢNP 高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；观察组不同类型肝硬化患者HA、LN、CⅣ、PⅢNP 比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。在相关研究[14]中认为HA 是记录肝硬化的一项主要敏感标准，与本研究结果一致。

本研究中，HA 和CIV ROC 曲线的AUC（95.00%CI）区间在0.91（0.87～0.96）以及0.92（0.88～0.97），0.91 和0.92 价值相符，均＞PⅢNP 和LN 曲线面积，分别为0.63（0.55～0.71）和0.77（0.70～0.84）；肝纤维四项检测对不同程度的肝纤维化的诊断灵敏度、特异度、准确度分别为90.12%、94.96%、93.00%。这一结果的因素是因为HA 本身是一种基质成分，能够更清楚的记录肝内纤维化的情况，肝细胞的受损情况,，提示CⅣ诊断肝硬化的效果和HA 具有一致性，同时提示肝纤四项指标能够作为诊断肝硬化的关键指标，能够记录肝硬化程度[14-18]。

综上所述，作为评定肝硬化患者的主要指标，肝纤四项标准中的HA 和CⅣ，能够作为诊断肝硬化的标记物，对于临床研究诊断具有重要意义。

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