Article Info

骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndromes，MDS）是一组病因不明的，以血细胞减少及造血功能异常等临床表现为特征的髓系克隆性疾病。具有一定异质性，源于造血干细胞，病程较长，随着病变加重，可引发骨髓衰竭及诸多并发症，并可转化为急性髓细胞白血病（acute myelogenous leukemia，AML）。AML是一种源于髓系造血干细胞的目前并无确切病理机制阐述的恶性疾病，多数患者原始和幼稚髓性细胞呈高度增生征象，即便未出现明显增生，其原始细胞也多超过30%[1]。据相关研究报道，MDS 和AML 的发生发展可能与DNA 甲基化有关[2]。通过进一步研究分析得出，DNA 异常甲基化可促使癌症抑制细胞失活。地西他滨是一种具有周期特异性并可有效控制细胞分化与增殖的DNA 甲基化抑制剂，直接作用于DNA，通过去甲基化可明显增强调控基因表达。有研究指出，通过去甲基化，地西他滨可发挥良好促使白血病细胞克隆生丧失或终末分化，以达到治疗MDS的目的[3]。本研究纳入福建省南平市第一医院收治的MDS 和AML 患者共92 例，探讨地西他滨治疗MDS和AML 的临床应用效果及其用药安全性，现将结果总结如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年3月—2020年3月福建省南平市第一医院血液内科收治的MDS（22 例）和AML（70 例）患者共92 例，根据治疗方法分为研究组（46 例）和对照组（46 例）。研究组中，男32 例，女14 例；MDS 10例，AML 36 例；年龄52～74 岁，平均（62.85±7.64）岁。对照组中，男31 例，女15 例；MDS 12 例，AML 34 例；年龄50～75 岁，平均（62.64±7.35）岁。两组患者一般资料比较，差异有统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究已获得医院医学伦理委员会审核批准，患者及家属均知情同意且自愿配合研究工作开展。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①所有病例临床资料完整；②均符合中华医学会血液学分会通过的2019年版《骨髓增生异常综合征中国诊断与治疗指南》[4]和2017年版《成人急性髓系白血病(非急性早幼粒细胞白血病)中国诊疗指南》[5]中的相关诊断标准，证实存在一系或多系持续6 个月及以上红细胞、血小板等血细胞减少，经骨髓涂片病理性检查后可见明显病态造血且涂片中原始细胞占5%～19%，且有核红细胞中有15%及以上环状铁粒幼细胞，存在染色体异常。

排除标准：①临床资料不完整者；②对研究所用药物存在禁忌或过敏者；③可引发造血功能障碍或异常的造血或非造血疾病；④未规律化疗治疗者；⑤有精神疾病史者；⑥因病情变化转院等诸多因素影响以致拒绝或不能有效参与本研究者[6]。

1.3 方法

对照组给予马法兰与醋酸泼尼松联合用药治疗，具体用药方案如下。口服马法兰片（德国葛兰素公司生产，国药准字Z10980041，批号200316），2 mg/d；同时口服醋酸泼尼松片（天津力生制药股份有限公司生产，国药准字H12020123，批号190118），60～80 mg/d，症状缓解后根据病情实际酌情减量。

研究组给予地西他滨用药治疗，具体用药方案如下。静脉滴注注射用地西他滨[齐鲁制药（海南）有限公司生产，国药准字H20140051，批号181011]，20 mg/（kg·d），持续输注治疗5 d。治疗过程中如果出现感染征象，发热等情况，积极查找病原菌，同时采用广谱抗生素，并根据胸部CT、病毒筛查、GM 试验、G试验、痰培养及血培养等检查结果及时调整。如果3～5 d 后仍持续发热，加用抗真菌药物治疗。

28 d 为一个疗程，两组均治疗一个疗程。

1.4 观察指标及评价标准

①临床疗效评价标准：根据《血液病诊断及疗效标准》[7]，以完全缓解为显效，完全缓解应实现涂片中骨髓原始细胞占5%及以下水平，中性粒细胞绝对值（absolute neutrophil count，ANC）≥1.5×109/L，血小板计数（plateletcount，PLT）≥100×109/L；以部分缓解为有效，部分缓解应实现涂片中骨髓原始细胞减少幅度在50%及以上（包括涂片中骨髓原始细胞在5%～20%），ANC≥1.5×109/L，PLT≥100×109/L，外周血明显改善，但未恢复至正常标准，症状、体征已显著改善；以未缓解为无效，未缓解主要指涂片中骨髓原始细胞减少幅度不足50%，外周血或骨髓中存在大量白血病细胞，临床症状体征无改善。总有效率为显效与有效例数之和与总例数的比值。②不良反应：按世界卫生组织化疗药物不良反应分析标准记录两组骨髓抑制伴发热、肺部感染等不良反应发生情况[8]。

1.5 统计学方法

采用SPSS 19.0 统计学软件进行数据分析，正态分布的计量资料采用均数±标准差（

±s）表示，两组间的比较采用独立样本t 检验；计数资料以率表示，数据比较采用χ2 检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效的比较

研究组临床治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表1）。

表1 两组患者临床疗效的比较[n（%）]

2.2 两组患者不良反应发生情况的比较

研究组骨髓抑制伴发热表现的发生率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。研究组不良反应中恶心呕吐发生率、肺部感染发生率、轻度腹泻发生率与对照组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表2）。

表2 两组患者不良反应发生情况的比较[n（%）]

3 讨论

MDS 临床多见髓系细胞无效或病态造血，主要病理作用在于该类细胞分化及发育存在异常，对于其异常具体病理机制目前尚无明确定论，但有既往研究表示，其分化与发育异常最早源于造血干细胞，通过异常增生进行性发展，可出现骨髓衰竭及AML 转化，且多数患者AML 转化均存在高风险，临床转化率为30%～40%[9-10]。此外，MDS 临床表现多变，多数患有该疾病的患者病亡原因不在于疾病本身，而是死于感染出血导致的铁负荷过多等骨髓衰竭并发症，还有20%的MDS 患者则最终转为多数病例病情危重的AML[11]。

AML 是一种以髓细胞异常增生为典型临床病理表现的恶性疾病，常见贫血、出血、发热、感染等多种临床症状，在病发后若未予以及时治疗可严重威胁患者生命安全。据有关研究表示[12-13]，AML 患者往往首发贫血症状，且该症状可呈进行性加重，通常情况下有乏力、苍白等临床表现，严重时可引发贫血性心力衰竭；而对于出血症状，初诊时约有60%的AML 患者有该项症状，且以眼部出血较易见，皮肤黏膜出血最常见，严重脏器或颅内出血不多见但往往是该疾病患者病亡的重要原因之一。由上可知，MDS 治疗首要解决的问题就是骨髓衰竭并发症预防与控制及AML 转化有效减少。

有研究发现[14]，高危MDS 不仅预后状况往往较差，还易转化为AML，临床治疗应根据患者个体实际综合制定治疗方案，表观遗传学修饰治疗时去甲基化药物的应用多适用于高危MDS 患者，或已发生AML转化患者，地西他滨用于MDS 和AML 治疗，多数患者在治疗2 个月后可在同一时间点显示最佳效果。地西他滨是一种可去DNA 甲基化或降低甲基化水平的表观遗传修饰物，通过调节基因表达可直接作用于增殖期细胞，充分发挥去甲基化作用，尤其适用于治疗MDS。本研究结果显示，研究组临床用药总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），提示地西他滨治疗效果肯定，可改善多数MDS 和AML 患者临床症状。考虑MDS 病情发生发展与DNA 甲基化密切有关，而地西他滨通过特异DNA 甲基化抑制可降低MDS 向AML 转化，进而有效改善患者预后状况。也有研究表示[15-16]，地西他滨通过抑制DNA 甲基转移酶活性，可有效延缓MDS 病情进展，抑制髓细胞异常增殖。再有，在诸多MDS 和AML 相关临床研究中，对于地西他滨的临床效果均持肯定态度，但在安全性方面仍有部分学者表示还存在较大提升空间，尤其是在骨髓抑制方面[17-18]。本研究结果显示，除骨髓抑制伴发热组间存在差异外（P＜0.05），两组恶心呕吐、肺部感染等其余不良反应发生率比较均无显著差异（P＞0.05），提示地西他滨用药治疗时应注意严密监测MDS 和AML 患者血象指标。

综上所述，地西他滨用药治疗MDS 和AML，临床疗效肯定，具有较高临床应用价值，但可能会增加一定骨髓抑制发生风险。由于本研究样本量较小，关于安全性病理研究方面，还有待后续进一步深入分析其影响因素，进而予以更全面的改善。

[参考文献]

[1]刘月，曹阳，谢晓宝，等.地西他滨联合全反式维甲酸或半量预激方案治疗老年骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病的疗效及安全性比较[J].医学研究生学报，2019，32（5）：69-75.

[2]龚辉，陈姣，杜芳，等.地西他滨联合半量CAG 方案治疗骨髓增生异常综合征-伴原始细胞增多和急性髓细胞白血病的疗效分析[J].内科急危重症杂志，2019，25（3）：206-209.

[3]毛建平，何广胜，李建勇，等.超小剂量地西他滨对骨髓增生异常综合征CD4+CD25+CD127 low 调节性T 细胞及WT1 基因水平的影响研究[J].中国实用内科杂志，2018，38（5）：475-477.

[4]中华医学会血液学分会.骨髓增生异常综合征中国诊断与治疗指南（2019年版）[J].中华血液学杂志，2019，40（2）：89-97.

[5]刘元军，青胜兰，徐锋，等.血清LDH、可溶性CD44、SF 在骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病诊断中的临床意义[J].标记免疫分析与临床，2018，25（8）：1137-1141.

[6]高飞，杜明珠，李光，等.低剂量地西他滨联合减量IAG 方案治疗老年骨髓增生异常综合征转化的急性髓系白血病疗效观察[J].现代肿瘤医学，2018，26（24）：138-141.

[7]张之南，沈悌.血液病诊断及疗效标准[M].3 版.北京：科学出版社，2007：110.

[8]石林，杨懿春，潘晖，等.地西他滨方案治疗骨髓增生异常综合征及急性髓系白血病疗效分析[J].中国药业，2019，28（7）：53-56.

[9]陆佳，姚福生，徐海涛.超小剂量地西他滨治疗骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病11 例疗效观察[J].安徽医药，2018，22（5）：986-988.

[10]张婧玲，曹颖平，李景岗.地西他滨联合CAG 治疗中，高危骨髓增生异常综合征及急性髓系白血病的疗效与安全性的Meta 分析[J].中国实验血液学杂志，2019，27（2）：494-503.

[11]刘静，贾晋松，宫立众，等.地西他滨联合半量CAG 方案治疗骨髓增生异常综合征伴原始细胞增多和急性髓系白血病伴骨髓增生异常相关改变[J].中华血液学杂志，2018，39（9）：734-738.

[12]凌奕文，叶海燕，赵莹，等.地西他滨联合预激方案初治高危骨髓增生异常综合征及老年急性髓系白血病的临床观察[J].现代肿瘤医学，2019，27（2）：146-149.

[13]王清云，梁赜隐，董玉君，等.地西他滨治疗移植后复发MDS/AML 及高危AML 患者的临床疗效分析[J].中国实验血液学杂志，2020，28（1）：248-254.

[14]翟振民，姚灼新.多疗程地西他滨治疗MDS 及AML 的临床疗效与安全性分析[J].中国处方药，2019，17（3）：93-94.

[15]赵小利，姜尔烈，翟卫华，等.含地西他滨预处理方案异基因造血干细胞移植治疗骨髓增生异常综合征/慢性粒-单核细胞白血病的疗效及安全性[J].中华血液学杂志，2019，40（6）：467-471.

[16]刘文霞.分析地西他滨联用IAG 方案治疗老年MDS 转化为急性髓系白血病患者的实际效果[J].当代医学，2019，25（17）：13-15.

[17]许国发，陈婷，刘焕凤，等.小剂量地西他滨治疗异基因造血干细胞移植后早期复发髓系恶性血液病患者的疗效分析[J].中华血液学杂志，2019，40（8）：681-684.

[18]沈健，郑瑞.单独CAG 方案及其联合地西他滨治疗急性髓系白血病的疗效及安全性比较[J].中国现代医生，2019，57（18）：80-83.