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近年来，随着糖尿病的临床发病率逐年上升，糖尿病肾病的发生率也越来越高。在临床中，糖尿病肾病是终末期肾病、糖尿病患者死亡的主要原因之一，其发展多与高血糖、高血压、遗传等密切相关[1-2]。据流行病学调查显示，在国内所有的终末期肾病患者中，糖尿病肾病为原发病因的患者约占16.4%，可见，糖尿病肾病对患者的肾脏功能有着巨大的危害性[3]。目前，临床治疗糖尿病肾病多以控制血糖、血压、血脂和减少尿蛋白为主。例如，采用血管紧张素转换酶抑制剂能有效降低患者的血压，减少蛋白尿，并延缓病情发展[4-5]。但经临床长期实践发现，若糖尿病肾病患者无高血压、蛋白尿等疾病，血管紧张素转换酶抑制剂将无法获得延缓病情发展的作用[6]。鉴于现阶段常规治疗方案的不足，临床对新型肾脏保护药物的关注程度越来越高。钠-葡萄糖协同转运蛋白2 抑制剂（sodi um-glucose co-transporter inhibitor 2，SGLT-2i）作为备受关注的新型肾脏保护药物，其在糖尿病肾病的作用机制十分值得探究。

1 SGLT-2i 和糖尿病肾病

钠-葡萄糖协同转运蛋白（sodium-glucose cotrans porter，SGLT）主要在近端小管中表达，且包含有SGLT-1、SGLT-2 两种亚型，其中SGLT-2 是一种高效、高容量、低亲和力的葡萄糖转化蛋白，多在近端小管的S1、S2区段表达[7-8]。SGLT-2i 作为一种新型肾脏保护药物，其在人体中，能有效阻断近端小管中葡萄糖、钠的重吸收，使得糖尿病患者的尿糖排泄增加，从而达到降低其血糖水平的目的。就目前而言，针对于SGLT-2i的安全性方面，其与常规安慰剂相比，对低血糖时间、其他严重不良事件等结果无明显影响，但在尿路感染方面较为突出[9-10]。因此。在应用SGLT-2i 过程中，必须注意患者的阴部护理。从现阶段来看，SGLT-2i 包括卡格列净、恩格列净、托格列净、达格列净和鲁格列净等，而目前在国内上市的有卡格列净、恩格列净和达格列净。

糖尿病肾病是糖尿病患者最严重的并发症之一，其属于终末期肾脏病的第二位原因。针对于糖尿病肾病的病因及发病机制，目前临床尚无统一定论，但部分医学者认为主要与以下几点有关：第一，遗传因素，有糖尿病肾病家族史的糖尿病患者，其患糖尿病肾病概率较高。第二，在糖尿病肾病早期，患者可出现肾脏血流动力学异常，多表现为肾小球高灌注和高滤过、肾血流和肾小球滤过率升高。第三，高血糖引起代谢异常，血糖水平过高会导致肾脏血流动力学改变、代谢异常等，进而损伤肾脏。代谢异常引起的肾脏损伤机制主要为肾组织局部糖代谢紊乱通过非酶糖基化形成糖基化终末代谢产物、多元醇通路和二酰基甘油-蛋白激酶c 途径的激活、已糖胺通路代谢异常等。第四，高血压，大部分糖尿病肾病患者伴有高血压，在1 型糖尿病肾病患者中，高血压和微量白蛋白尿平行发生，而2 型糖尿病肾病发生前已出现高血压。因此，控制血压对延缓糖尿病肾病发展具有重要意义。第五，血管活性物质代谢异常，在糖尿病肾病发展过程中，患者可出现多种活性物质的代谢异常，如内皮素、前列腺素族、生长因子等代谢异常。此外，随着糖尿病肾病的进展，可分为肾小球高滤过和肾脏肥大期、正常白蛋白尿期、早期糖尿病肾病期、临床糖尿病肾病期和终末期肾衰竭五期。

2 SGLT-2i 延缓糖尿病肾病发展的可能机制

2.1 降血糖

在糖尿病患者中，降低血糖水平是最基本的治疗原则。主要是因为，在高血糖环境下患者体内的多元醇通路会被激活，并形成晚期糖基化终末产物，最终引起糖尿病肾病，因此，在糖尿病肾病的防治工作中，降低患者的血糖水平十分重要。针对SGLT-2i 在降低血糖方面的作用，史晓荻等[11]进行了深入研究，结果显示，与常规服用二甲双胍的患者相比，使用达格列净治疗的患者，其空腹血糖、餐后2 h 血糖、糖化血红蛋白水平更低。该研究认为，达格列净能通过抑制近端小管Na+-K+-ATP 酶对患者体内的葡萄糖再吸收，使得葡萄糖经肾脏排出增加，从而降低其血糖水平。同时，在张晓旸[12]的研究中，虽然SGLT-2i 选择恩格列净，但同样认为该药物能有效降低糖尿病患者的血糖水平。此外，在徐静[13]的研究中，对两种SGLT-2i 进行了研究，结果显示，恩格列净与卡格列净在降低血糖方面效果显著。由此可见，SGLT-2i 在降血糖方面的作用十分显著，若使用该药物治疗，则能有效改善糖尿病患者的高血糖状态，这对糖尿病肾病的防治具有重要意义。

2.2 改善机体能量代谢

人体的能量代谢平衡是维持机体健康的主要因素之一。通常情况下，每个人都具备完善的能力调节机制，在脂肪的合成下能储存多欲能量，使得机体在状态下维持正常生命活动[14-15]。然而，糖尿病患者在大部分情况下均处于能量过剩状态，这会增加机体运作负担，使得糖尿病肾病发展风险增加。但SGLT-2i 在改善糖尿病患者机体能量代谢方面也具有一定作用，安玉等[16]研究指出，SGLT-2 是一种低负载、高亲和力的葡萄糖载体，其能1∶1 的主动转运葡萄糖和钠离子，使得患者机体的葡萄糖重吸收得到有效的调控。同时，SGLT-2i 能有效增加患者排出的葡萄糖量，主要是因为，该药物能促进肝糖原的合成，而为了满足患者此时的机体能量需求，其碳水化合物会逐渐减少，酮体、脂肪氧化则增加，进而达到改善患者机体能量代谢的目的。

2.3 改善肾脏血流动力学

高血糖会进一步增加肾脏近端小管SGLT-2 对葡萄糖的重吸收以及Na+的转运量也会增加，从而引起循环血量不足，此时，电解质浓度的调控信号会明显减弱，引起肾小球高灌注、高滤过率等。然而，肾小球高灌注、高滤过率等是糖尿病患者肾功能异常的早期表现，可见，改善糖尿病患者的肾脏血流动力学在保护肾脏功能方面具有重要意义。余洪磊等[17]研究发现，SGLT-2i 在肾脏中具有潜在的保护作用，主要是因为，SGLT-2i 能有效缓解肾小球高灌注、高滤过率等情况。同时，SGLT-2i 的使用初期，患者的肾小球高滤过会出现反应性降低，经过长时间的用药干预，其肾小球高滤过则能有效维持在稳定水平，使得患者的肾脏血流动力学得以改善。由此可见，SGLT-2i 在肾脏血流动力学方面的改善作用，对糖尿病肾病的防治具有积极的意义。

2.4 减轻肾炎症和氧化应激反应

针对于糖尿病肾病的发病机制，有部分医学者认为，炎症反应和氧化应激反应是主要的发病机制之一[18-19]。在多数糖尿病肾病患者中，炎症因子在其肾脏组织中呈现为高表达状态；同时，在Toll 样受体2、Toll 样受体4 的调节下，会导致肾损伤的多种发生机制参与糖尿病肾病患者的炎症反应中。由此可见，减轻肾炎症和氧化应激反应也是糖尿病肾病患者的重要防治原则之一。针对SGLT-2i 在减轻肾炎症和氧化应激反应的作用，巩雪俐等[20]研究表明，对40 只糖尿病肾病大鼠展开随机分组研究，结果显示，接受卡格列净治疗的一组，其尿蛋白总量、尿素、尿肌酐、血清肌酐的改善程度更优。该研究认为，卡格列净对降低糖尿病肾病病理评分具有重要意义。而当糖尿病肾病病理评分降低时，则说明肾脏损伤减轻，故肾脏的炎症反应及氧化应激反应也随之缓解。此外，上述研究还认为，卡格列净对肾脏的保护作用可能与下调基质金属蛋白酶抑制剂-1 （tissue inhibitor of metalloproteinase-1，TIMP-1）、转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）和Ⅳ型胶原（collage Type Ⅳ，Col-Ⅳ）的表达、上调基质金属蛋白酶-9（matrix met alloproteinase-9，MMP-9）的表达相关。由此可见，SGLT-2i 在糖尿病肾病中保护肾脏的作用获得了部分医学者的认可，但通过总结近年来的相关研究，发现针对SGLT-2i 减轻肾炎症和氧化应激反应的相关研究较少，故建议后续研究可将该方面作为研究重点，以此为糖尿病肾病的防治提供新方向。

2.5 减少蛋白尿

蛋白尿既是肾损伤的结果，又是加重肾损伤的主要因素。若糖尿病患者出现蛋白尿，则说明其存在早期肾损伤，若未及时实施优质干预，患者尿液中的蛋白会蓄积在肾小球系膜中，使得系膜细胞出现损伤，并增加其基质合成，使得肾小球出现硬化。同时，大量的蛋白质从肾小球滤过，会增加肾小球的重吸收，从而引起肾小管细胞缺氧、损伤。因此，在糖尿病肾病的防治中，减少蛋白尿能起到关键作用。在刘冲等[21]研究中，对100 例糖尿病患者进行了随机分组研究，结果显示，与接受常规药物治疗的患者相比，接受SGLT-2i 治疗的患者，其24 h 尿蛋白量更低。而针对SGLT-2i 在减少蛋白尿中的作用，章江南[22]的研究还指出，与二甲双胍治疗相比，达格列净在减少糖尿病肾病患者的尿微量白蛋白方面的作用更为显著。同时，阳皓等[23]研究表明，给予糖尿病肾病患者达格列净治疗后，其尿蛋白的渗出量明显减少。这些研究均认为，SGLT-2i 在减少糖尿病肾病患者的蛋白尿方面具有显著作用。

2.6 减轻体重

体重过重是糖尿病肾病的启动因子，同时体重过重与糖尿病的发生密切相关。因此，针对于糖尿病患者，控制其体重对稳定病情、预防肾损伤意义重大。对于SGLT-2i 这一新型药物，其在糖尿病患者体重控制的作用也受到了诸多医学者的关注。何建芳[24]的研究结果认为恩格列净应用在糖尿病患者中，能进一步改善患者的体重指数。同时，黄海儒等[25]研究表明，应用SGLT-2i 在2 型糖尿病患者中，对其体重、体重指数控制具有重要作用。由此可见，SGLT-2i 在减轻体重方面的作用也较为显著，若糖尿病患者实施SGLT-2i治疗，能有效控制其体重，从而降低因体重过重而增加糖尿病肾病的发生风险。但从现阶段来看，诸多医学者对这一作用的重视程度较低，因此，建议相关医学者开展研究时，也应注意这一方面的作用。

2.7 纠正肾小管缺血/缺氧状态

肾小管缺血、缺氧损伤是导致肾脏疾病发生和发展的关键。当发生糖尿病肾病时，患者的肾小管会出现不同程度的缺血、缺氧，主要是因为，高血糖状态会让肾小管增加对血糖的重吸收，导致肾脏处于缺血/缺氧状态，加重肾小管损伤，引起神经嵴纤维母细胞功能障碍，减少促红细胞生成素。因此，在糖尿病肾病的防治过程中，纠正肾小管缺血/缺氧状态具有重要意义。SGLT-2i 除了显著的降血糖作用以外，还具有增加红细胞比容的作用，糖尿病患者用药后，能促进神经嵴纤维母细胞在成熟阶段部分转移并定植于肾脏，而纤维母细胞会在肾脏处释放促红细胞生成素，进而提高红细胞水平。相关研究指出[26]，SGLT-2i 能有效增加糖尿病患者的红细胞比容，改善肾小管缺缺血/缺氧状态，达到逆转肾小管损伤的目的，进而延缓糖尿病肾病的进展。

2.8 降血压

高血压不仅是糖尿病的炎症并发症之一，还是糖尿病肾病的危险因素，这可能与高血压会加重肾脏功能损伤有关。据相关研究认为[27]，高血压在糖尿病肾病患者中具有较高的发病率，积极防治高血压发生对减轻糖尿病肾病具有重要意义。同时，在另一研究中[28]，探讨了高血压患者的血压变异和肾功能变化的相关性，结果显示，24 h 收缩压是微尿量白蛋白的独立危险因素，研究结果表明高血压与肾功能损伤密切相关。由此可见，降血压也是防治糖尿病肾病的重点。在SGLT-2i 的临床应用过程中，部分医学者发现，该抑制剂在改善糖尿病患者的血压方面也具有一定效果。针对这一作用，临床也开展了相关研究。谷新[28]的研究中，对75 例高血压合并糖尿病患者进行了随机分组研究，接受SGLT-2i 治疗的患者，治疗12 周后其体重指数、腰围、收缩压和舒张压明显降低，且降低幅度优于接受安慰剂治疗的患者。在严同等[29-30]研究中，分析了起始剂量达格列净单药治疗2 型糖尿病患者对血压的影响，结果显示，达格列净组的平均收缩压、平均舒张压明显低于安慰剂组，该研究认为，作为SGLT-2i 的达格列净，不仅能有效降低血糖、体重，还能进一步改善血压水平。从诸多研究得知，SGLT-2i具有良好降血压作用，而由于高血压的出现会加重糖尿病患者的肾功能损伤，因此，在糖尿病肾病防治的临床研究中，也需重视SGLT-2i 的降血压作用。

3 小结

SGLT-2i 在糖尿病肾病防治中，除了显著的降血糖作用之外，还具有改善机体能量代谢、改善肾脏血流动力学、减轻肾炎症和氧化应激反应、减少蛋白尿和减轻体重等作用，对延缓患者病情进展具有重要意义。然而，从现阶段来看，有关SGLT-2i 在糖尿病肾病防治中的应用研究较少，使其临床研究证据不足，故建议后续加大该药物的研究，并侧重分析该药物对糖尿病肾病患者肾脏功能的保护作用，以此为临床防治糖尿病肾病提供更有价值的研究数据，为糖尿病肾病患者的生命安全保驾护航。

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