我国卫生服务调查数据显示，高血压和糖尿病已成为慢性非传染性疾病之首[1]。糖尿病和高血压患病率高、并发症多，两者共存时患者出现心脑血管疾病的风险增加。研究显示糖尿病患者治疗率和控制率分别为27.9%和29.4%，均不足30.0%[2]。高血压患者治疗率和控制率分别为64.6%和31.6%，血压达标低于40%[3]。患者血糖、血压及血脂三项指标均达标不足2.0%[4]。由此可见，我国糖尿病的防控工作面临严峻的挑战。目前我国人口基数大、2型糖尿病及高血压患者数据庞大，降糖、降压可以减少心脑血管疾病的发生，然而治疗率及达标率低已成为我国防控糖尿病和高血压亟待解决的公共卫生问题。达格列净属于非胰岛素依赖的降糖药物，可有效控糖、降压，低血糖事件发生少[5-8]。鉴于此，本研究旨在评价达格列净在2型糖尿病合并高血压患者中的效果和安全性。

选取2018年1月～2019年12月北京市健宫医院内分泌科收治的服用二甲双胍血糖不达标的285 例2型糖尿病合并高血压患者作为研究对象。2型糖尿病诊断标准依据《中国2型糖尿病防治指南（2017年版）》[9]；高血压诊断标准依据《中国高血压防治指南（2018年修订版）》[10]；血糖不达标：患者服用降糖药物治疗2 周后空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）>7.0 mmol/L 或餐后2 h 血糖（2 hours postprandial blood glucose，2 h PG）>10.0 mmol/L。按照随机数字表法将患者分为达格列净组（142 例）与西格列汀组（143例）。达格列净组中，男77 例，女65 例；年龄27～80 岁，平均（57.71±9.91）岁；糖尿病病程0.1～31.0年，中位数（四分位数）为11.00（6.00，18.00）年；高血压病程0.3～40.0年，中位数（四分位数）为7.00（2.00，15.00）年。西格列汀组中，男78 例，女65 例；年龄27～80 岁，平均（57.92±10.16）岁；糖尿病病程0.2～31.0年，中位数（四分位数）为10.00（4.00，19.00）年；高血压病程0.2～40.0年，中位数（四分位数）为5.00（2.00，13.00）年。两组患者的性别、年龄、糖尿病病程及高血压病程等一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究获得医院医学伦理委员会批准，入组患者均知情同意并签署知情同意书。

纳入标准：①符合上述2型糖尿病合并新发高血压的诊断标准；②年龄≥18 岁。

排除标准：①糖尿病急性并发症；②严重心肝肾功能不全；③泌尿系感染、膀胱癌者；④妊娠及哺乳期妇女；⑤1年内参加其他研究。

1.2.1 达格列净组

患者予以达格列净（AstraZeneca Pharmaceuticals LP，国药准字号：J20170040，生产批号：MB2551）联合盐酸二甲双胍片（中美上海施贵宝制药有限公司，国药准字号：H20023370，生产批号：AAU998232）进行口服治疗。达格列净每日1 次，单次剂量为10 mg；盐酸二甲双胍片每日4 次，单次剂量为500 mg。疗程为24 周。

1.2.2 西格列汀组

患者予以西格列汀（Merck Sharp&Dohme Ltd，国药准字号：J20140095，生产批号：TO27171）联合盐酸二甲双胍片进行口服治疗。西格列汀每日1 次，单次剂量为100 mg；盐酸二甲双胍片每日4 次，单次剂量为500 mg。疗程为24 周。

1.3.1 观察指标

治疗前及治疗24 周后比较两组患者的糖化血红蛋白（glycated hemoglobin，HbA1c）、FBG、2 h PG、收缩压（systolic blood pressure，SBP）、舒张压（diastolic blood pressure，DBP）、体重指数（body mass index，BMI），BMI=体重（kg）/身高2（m2）。比较两组患者低血糖、低血压、泌尿系感染的发生情况。

1.3.1.1 一般资料收集 由两名经过培训的医生查阅住院病例调取相关数据，内容包括糖尿病病史、高血压病病史，是否有肝肾功能损伤史，是否有严重心功能不全史，是否明确诊断膀胱癌病史，女性患者是否处于妊娠或哺乳期，身高、体重等。

1.3.1.2 血压测量 测量血压前l5 min 禁止剧烈运动，静坐5 min，用校正的汞柱式血压计测当日2 次血压，取均值。空腹10∶00 前抽血，通过日立7600 全自动生化分析仪测定FBG、2 h PG、HbA1c。

1.3.1.3 不良事件收集 每季度由经过统一培训的事件收集人电话联系患者询问其有无低血糖、低血压或泌尿系感染等其他不良事件的发生。

1.3.2 评价标准

低血压定义为SBP<90 mmHg，DBP<60 mmHg。清洁中段尿尿沉渣白细胞>8 个/HP 或有膀胱刺激症为泌尿系感染。

采用SPSS 20.0 统计学软件进行数据分析，符合正态分布的计量资料用均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用t 检验；不符合正态分布的计量资料用中位数（四分位数）表示，组间比较采用非参数Mann-Whitney U 检验；计数资料采用率（%）表示，组间比较采用χ2 检验，以P<0.05 为差异有统计学意义。

达格列净组中，4 例未完成观察，失访1 例，2 例因药物价格原因退出该研究，2 例因尿路感染退出研究，共133 例完成临床观察。西格列汀组中，8 例未完成观察，因血糖控制不佳更改降糖方案1 例，失访1例，共133 例完成临床观察。

两组患者治疗前的HbA1c、FBG、2 h PG 比较，差异无统计学意义（P>0.05）；达格列净组患者治疗后的HbA1c、2 h PG 高于西格列汀组，差异有统计学意义（P<0.05）；两组患者治疗后的FBG 比较，差异无统计学意义（P>0.05）；两组患者治疗后的HbA1c、FBG、2 h PG 均低于本组治疗前，差异有统计学意义（P<0.05）（表1）。

表1 两组患者治疗前后HbA1c、FBG、2 h PG 的比较（±s）

两组患者治疗前的SBP、DBP、BMI 比较，差异无统计学意义（P>0.05）；达格列净组患者治疗后的SBP、DBP 均低于西格列汀组，差异有统计学意义（P<0.05）；两组患者治疗后的BMI 比较，差异无统计学意义（P>0.05）；两组患者治疗后的SBP、DBP 均低于本组治疗前，差异有统计学意义（P<0.05）；达格列净组患者治疗后的BMI 低于本组治疗前，差异有统计学意义（P<0.05）；西格列汀组患者治疗前后的BMI 比较，差异无统计学意义（P>0.05）（表2）。

表2 两组患者治疗前后SBP、DBP、BMI 的比较（±s）

两组患者治疗期间均未发生低血压。达格列净组患者泌尿系感染发生率高于西格列汀组，差异有统计学意义（P<0.05）；两组患者低血糖发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）（表3）。

表3 两组患者治疗期间不良事件发生情况的比较[n（%）]

近年来一方面我国人均GDP 明显增长，人民生活水平普遍提高，高糖高脂高盐饮食摄入增多；另一方面随着医疗卫生环境的改善，人均寿命延长，人口老龄化趋势明显，导致我国糖尿病患病率逐年增加[11-12]。在糖尿病患者中，血脂、血糖、血压均达标者不足2%[4]。我国第六次人口普查显示，我国总人口13.39 亿[13]，结合糖尿病患病率，我国糖尿病患者基数大，因此科学有效地管理2型糖尿病患者的血糖、血压至关重要。

目前获得食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准的降糖药物种类居多，临床中存在的不良反应不尽相同，如磺脲类药物会出现低血糖，噻唑烷二酮类药物可诱发心力衰竭，双胍类药物可引起胃肠道反应等。达格列净可抑制SGLT2 通道，使肾脏重吸收葡萄糖减少、排糖增加[5-8]。

本研究结果显示，两组患者治疗后的HbA1c、FBG、2 h PG 均低于本组治疗前，差异有统计学意义（P<0.05）；达格列净组患者治疗后的HbA1c、2 h PG高于西格列汀组，差异有统计学意义（P<0.05）；两组患者治疗后的FBG 比较，差异无统计学意义（P>0.05）。提示达格列净组和西格列汀组在降低FBG 方面，两种药物降糖效果相当，达格列净或西格列汀降糖效果确切，但是在降低HbA1c 或2 h PG 方面西格列汀组效果更好。张俭等[14]已证实西格列汀治疗2型糖尿病的效果确切。西格列汀降糖机制为抑制机体内源性胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的降解，一方面其可以增加胰腺β 细胞对葡萄糖的反应性并促进胰岛素分泌，另一方面其可以抑制胰腺α 细胞分泌胰高血糖素，从而达到降糖的效果[15]。达格列净或西格列汀到底哪种药物降糖作用更强，也是存在争议的话题。郝兆虎等[16]报道显示，在2型糖尿病患者中达格列净组降低HbA1c 幅度高于西格列汀组，差异有统计学意义（P<0.05）；但是据李金超[17]报道两组患者治疗后的HbA1c比较，差异无统计学意义（P>0.05）。达格列净属于SGLT2 抑制剂，其作用于肾脏，使肾小管对葡糖糖的重吸收减少，葡糖糖通过尿液排出体外[5-8]，从而达到降糖效果，其降糖效果与葡萄糖浓度、肾功能状态等相关。邓宁等[18]报道达格列净可以有效地降低2型糖尿病患者的HbA1c、FBG、2 h PG。

本研究结果显示，达格列净组患者治疗后的SBP、DBP 均低于西格列汀组，差异有统计学意义（P<0.05）；两组患者治疗后的SBP、DBP 均低于本组治疗前，差异有统计学意义（P<0.05）；达格列净组患者治疗后的BMI 低于本组治疗前，差异有统计学意义（P<0.05）。范晓霞等[19]报道达格列净可以有效地降低2型糖尿病患者的SBP、DBP、BMI，差异有统计学意义（P<0.05）。这与本研究结果一致。达格列净引起血压下降、体重减轻的机制推测可能与达格列净作为SGLT2抑制剂，导致尿钠排泄增多，降低血容量有关，此外与渗透利尿作用有关。

达格列净组患者治疗后泌尿系感染发生率高于西格列汀组，差异有统计学意义（P<0.05）。汇总分析[20-22]显示达格列净导致泌尿系统感染的风险较高（P<0.05），这与本研究结果一致。达格列净发生泌尿系统感染的机制为：其作用于肾脏，使肾脏排糖增加，为细菌的滋生提供有利的高糖环境[21]。此外，本研究结果还显示，两组患者治疗后低血糖发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。两组患者均未发现低血压。提示达格列净临床应用相对安全。

本研究不足之处：①本研究选择的人群均为住院患者，相对于门诊患者住院患者更有利于医护人员给予其综合管理，所以血糖控制总体相对较好；②本研究时间相对有限，仅观察24 周。

综上所述，达格列净作为一种新型的口服降糖药物虽然容易引起泌尿系感染，但其降糖效果确切，尤其是其降压、减重效果明显，低血糖、低血压发生事件较少，临床相对安全。

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Clinical application of Dapagliflozin in patients with type 2 diabetes mellitus and hypertension

HAO Yan-hong1 WU Qing1 LI Yun2 WANG Ying-li1 ZHANG Ying1 LUO Ya-hui1 LIU Yan-dong1 LI Yin1
1.Department of Endocrinology,Beijing Jiangong Hospital,Beijing 100054,China;2.School of Public Health,North China University of Science and Technology,Hebei Province,Tangshan 063210,China

[Abstract]Objective To explore the clinical application of Dapagliflozin in patients with type 2 diabetes mellitus and hypertension.Methods A total of 285 patients with type 2 diabetes mellitus and hypertension were enrolled as the research objects from January 2018 to December 2019 in the Department of Endocrinology,Beijing Jiangong Hospital and were divided into the Dapagliflozin group(142 cases)and Sitagliptin group(143 cases)according to the random number table method.Patients in the Dapagliflozin group were treated with Metformin Hydrochloride Tablets+Dapagliflozin,and patients in the Sitagliptin group were treated with Metformin Hydrochloride Tablets+Sitagliptin.After 24 weeks of treatment,changes of glycosylated hemoglobin(HbA1c),fasting blood glucose(FBG),2 h postprandial blood glucose(2 h PG),systolic blood pressure(SBP),diastolic blood pressure(DBP)and body mass index(BMI)of patients between the two groups were compared.The occurrence of hypoglycemia,hypotension and urinary tract infection was compared between the two groups.Results Finally,133 cases were included in the Dapagliflozin group and 133 cases in the Sitagliptin group.After treatment,the HbA1c and 2 h PG of patients in the Dapagliflozin group were higher than those in the Sitagliptin group,and the differences were statistically significant(P<0.05).There was no statistically significant difference in FBG between the two groups after treatment(P>0.05).The HbA1c,FBG,and 2 h PG of the two groups after treatment were lower than those before treatment,and the differences were statistically significant(P<0.05).The SBP and DBP of patients in the Dapagliflozin group after treatment were lower than those in the Sitagliptin group,and the differences were statistically significant(P<0.05).There was no statistically significant difference in BMI between the two groups after treatment(P>0.05).The SBP and DBP of the two groups after treatment were lower than those before treatment,and the differences were statistically significant(P<0.05).The BMI in the Dapagliflozin group after treatment was lower than that before treatment in this group,and the difference was statistically significant(P<0.05).After treatment,the incidence of urinary tract infection in the Dapagliflozin group was higher than that in the Sitagliptin group,and the difference was statistically significant(P<0.05).There was no significant difference in the incidence of hypoglycemia between the two groups after treatment(P>0.05).There was no hypotension in the two groups.Conclusion When Dapagliflozin is used in patients with type 2 diabetes and hypertension,it is easy to cause urinary tract infections.But its hypoglycemic effect is definite,especially its hypotensive and weight reduction effect is obvious and there are fewer hypoglycemia and hypotension events.As a whole,it is clinically relatively safe.

[Key words]Dapagliflozin;Diabetes mellitus;Hypertension;Clinical application

[作者简介]郝雁红（1986-），女，山西太原人，硕士，主治医师，从事内分泌与代谢性疾病的临床工作，研究方向：糖尿病、甲状腺疾病、痛风、高尿酸血症、肥胖及代谢性疾病的诊治

（收稿日期：2021-01-19）