在青春期，下丘脑-垂体-卵巢轴激素间的反馈调节尚未成熟，大脑中枢对雌激素的正反馈作用存在缺陷，促卵泡成熟激素（FSH）呈持续低水平，无促排卵性黄体生成素（LH）陡直高峰形成而不能排卵，导致子宫内膜受单一雌激素刺激而无孕酮对抗引起异常子宫出血（AUB）[1]。青春期AUB 主要为AUB-O，其发病率高，影响大，治疗周期长易反复。青春期AUB-O治疗原则为出血期间止血并纠正贫血，止血后调整周期，预防子宫内膜增生和AUB-O 复发[2]。调整周期是治疗的根本，也是巩固疗效、避免复发的关键。目前止血方案的研究报道较多，但对于止血后调整月经周期促进建立正常下丘脑-垂体-卵巢轴（HPO 轴）的治疗方案的疗效报道较少。基于此，本研究选取100 例青春期AUB-O 患者，分别实施调整周期的主流方案，以期为AUB-O 的规范治疗提供科学详实的数据，寻求有利于HPO 轴功能建立的方案，现报道如下。

选择2016年6月～2018年6月江西省妇幼保健院门诊及住院部收治的100 例青春期AUB-O 患者，采用随机数字表法分为四组，每组各25 例。四组年龄、病程、体重等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究已经医院医学伦理委员会审核批准，患者及家属自愿签署知情同意书。

表1 四组患者一般资料的比较（±s）

纳入标准：①疾病与第9 版《妇产科学》[3]中诊断标准相符，经病史、体格检查联合辅助检查确诊；②经性激素并辅以止血、纠正贫血等治疗后，血止且血红蛋白＞80 g/L。

排除标准：①高雄血症；②激素使用禁忌证；③存在精神类疾病及意识障碍；④存在外源性激素及异物等引起的不规则出血；⑤合并生殖器官肿瘤、感染；⑥合并血液系统及肝肾重要脏器疾病；⑦存在生殖系统发育畸形结构异常。

于止血后第1 次撤药性出血开始进行调整周期治疗。

①A 组使用孕激素方案。从撤药性出血的第16～25 天服用地屈孕酮片（荷兰Abbott Biologicals BV，生产批号：20150216、20170205，规格：10 mg/片），10 mg/次，2 次/d，连服21 d。②B 组使用人工周期小剂量雌激素方案。从撤药性出血第5 天开始口服戊酸雌二醇片（拜耳医药保健有限公司广州分公司，生产批号：20150205、20170304，规格：1 mg/片），1 mg/次，1 次/d，连服21 d。自服用戊酸雌二醇片第11 天起加服地屈孕酮片，10 mg/次，2 次/d，连服10 d。③C 组使用人工周期常规雌激素方案。从撤药性出血第5 天开始口服戊酸雌二醇片，1 mg/次，2 次/d，连服21 d。自服戊酸雌二醇片第11 天起加服地屈孕酮片，10 mg/次，2 次/d，连服10 d。④D 组使用避孕药方案。从撤药性出血第5 天开始口服炔雌醇环丙孕酮片（拜耳医药保健有限公司广州分公司，生产批号：20150905、20170604，规格：炔雌醇0.035 mg&环丙孕酮2 mg/片），每晚1片，连服21 d。

21 d 为1 个周期，四组均连续治疗3 个周期，并于治疗结束后进行为期6 个月的随访。

①四组临床疗效比较。参考《临床疾病诊断与疗效判断标准》[4]制定疗效标准。治愈：阴道流血停止，经期≤7 d，月经恢复正常连续3 个周期；好转：阴道流血减少，仍在接受人工周期治疗中；无效：阴道仍有流血现象，流血量未减少甚至增多。治疗总有效率=（治愈+好转）例数/总例数×100%。②四组不良反应发生情况比较。统计四组治疗期间头晕、乳房胀痛的发生情况，比较不良反应总发生率。③四组BBT 双相率及复发率比较。随访6 个月后，观察患者基础体温以及月经变化情况，比较随访期间四组AUB 复发情况（出现月经周期紊乱、经期延长、月经过多、大量出血等情况即为复发，出现复发后要及时对症治疗，治疗结束后继续进行随访）及基础体温（BBT）双相率，即BBT双相图发生情况。BBT 双相图测定方法：使用体温计，每天测定患者固定时间清醒后的舌下体温，并记录在特制表格上。在排卵前（卵泡期）的基础体温仍维持在36.4～36.6℃之间，此时为低温相。黄体期基础体温上升到一定水平，一般在37～37.2℃，并持续14 d，此时为高温相。排卵月经周期的基础体温呈由低到高的“双相型”，且其高、低温差必须在0.5℃以上，此时绘制出的就为BBT 双相图。

采用SPSS 20.0 统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（±s）表示，四组间比较采用多因素方差检验，两组间比较采用t 检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2 检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义；多组率的两两比较采用Bonferroni 方法校正；检验水准α=原α 水平/比较次数，即0.05/6=0.008。

治疗后，D 组治疗总有效率高于A、B、C 组，差异有统计学意义（P＜0.05）；A、B、C 组的治疗总有效率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表2）。

表2 四组患者临床疗效的比较[n（%）]

 

与D 组比较，*P＜0.05

四组不良反应发生情况比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表3）。

表3 四组患者不良反应发生情况的比较[n（%）]

随访6 个月后，D 组BBT 双相率高于A、B、C 组，差异有统计学意义（P＜0.05）；A、B、C 组的BBT 双相率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。D 组复发率低于A、B、C 组，差异有统计学意义（P＜0.05）；A、B、C 组的复发率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表4）。

表4 四组患者BBT 双相率及复发率的比较[n（%）]

 

与D 组比较，*P＜0.05

青春期AUB-O 表现为月经周期紊乱，经期长短不一，经量不定或增多，甚至因大量出血而导致贫血休克。该疾病治疗周期长易反复，若未规范治疗易增加子宫内膜病变风险，给患者生长发育、生活学习、生殖健康带来极大的影响[5]。

治疗青春期AUB-O 首先要进行止血处理，止血方案包括孕激素子宫内膜脱落法、大剂量雌激素内膜修复法、短效口服避孕药或高效合成孕激素内膜萎缩法和诊刮，但若仅止血而未调整周期促进建立正常HPO 轴，AUB 易复发，故后续调整周期方案尤为重要[6-7]。后续调整周期方案包括雌孕激素序贯法即人工周期、雌孕激素联合法、孕激素法、促排卵法，而青春期一般不提倡使用促排卵药。也有研究对比人工周期组（撤药性出血第5 天始口服戊酸雌二醇20 d，撤药性出血第16 天始加用安宫黄体酮10 d）和达英-35（炔雌醇环丙孕酮片）组治疗3 个周期提示，疗程结束后前者恢复规律月经的次数低于后者，且前者不良反应发生率高于后者[8]。但上述报道仅比较常规人工周期及雌孕激素联合法，未提及孕激素法，另治疗中未进行BBT 或孕酮检测，且固定治疗周期，不排外部分患者治疗周期不够而部分患者治疗过久，何时HPO轴建立恢复排卵无法得知。既往常用的雌激素方案为常规剂量，有理论提示小剂量雌激素对HPO 轴起到激发作用，促进雌激素的正反馈作用逐渐完善，在达到较好治疗效果的同时也能有效降低药物不良反应率[9]。

本研究基本涵盖避孕药、孕激素、人工周期常规雌激素及人工周期小剂量雌激素等调整周期的主流方案，在治疗3 个周期后进行为期6 个月的随访，分析患者的临床疗效、BBT 双相率、不良反应总发生率及复发率，集中探讨各个治疗方案的安全性及有效性。治疗3 个周期后，D 组治疗总有效率高于A、B、C 组，差异有统计学意义（P＜0.05）；A、B、C 组的治疗总有效率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。四组不良反应发生情况比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。随访6 个月后，D 组BBT 双相率高于A、B、C 组，复发率低于A、B、C 组，差异有统计学意义（P＜0.05）；A、B、C 组的BBT 双相率及复发率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。提示实施避孕药方案较孕激素、人工周期常规雌激素及人工周期小剂量雌激素方案而言，更能提升患者治疗后的BBT 双相率高，降低复发率，治疗效果更好。分析其原因，可能是炔雌醇环丙孕酮片是复方口服避孕类药物中的一种，内含环丙孕酮和炔雌醇，能发挥较强的抗糖皮质激素和抗孕激素疗效，且孕激素受体亲和力较强[10]。炔雌醇环丙孕酮片用药后不仅能够有效止血，且其中的环丙孕酮具有孕激素活性，能抑制垂体分泌促性腺激素，从而达到抑制排卵的效果，治疗效果更好，也利于提升BBT 双相率[11-12]；雌激素炔雌醇有极高避孕可靠性和优良的周期调控作用，其作用在于维持内膜的稳定性，防止突破性出血，能协同环丙孕酮抑制下丘脑垂体分泌促性腺激素，激发并建立起正常的HPO 轴，实现对月经不规则的有效调节，继而改善月经周期，形成良性循环，减少疾病复发[13-14]。虽然炔雌醇环丙孕酮片用于青春期AUB 止血治疗中的安全性及有效性均较好，但该药仍属于避孕药范畴，仍会有家长担心该药会给处于青春期的患者带来不良影响，例如增加患者的体重。有研究分析炔雌醇环丙孕酮片给药后体重增加的原因是因为给药期间出现水钠潴留的情况，停止给药后可恢复至正常水平[15]。本研究中选取的样本量较少，观察周期较短，并未对上述体重增加情况进行分析。后期可进行多中心、大样本量的随机对照试验进行相应的研究。

综上所述，将炔雌醇环丙孕酮片用于青春期AUB 止血后的临床治疗中的效果较好，可提升BBT双相率，降低复发率，且不良反应发生率无明显增加，能获得较好的治疗安全性及有效性。

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Efficacy comparison of four adjustment cycles after hemostasis in adolescent abnormal uterine bleeding-ovulatory disorders

LIU Wei JIANG Zhuang-liang DU Xiao-han
Department of Reproductive Health,Jiangxi Maternal and Child Health Hospital,Jiangxi Province,Nanchang 330006,China

[Abstract]Objective To compare the efficacy of four adjustment cycle programs after hemostasis in adolescent abnormal uterine bleeding-ovulatory disorders(AUB-O).Methods A total of 100 adolescent AUB-O patients who were admitted to the Outpatient and Inpatient Department of Jiangxi Maternity and Child Health Hospital from June 2016 to June 2018 were selected.They were divided into four groups by a random number table method,with 25 cases in each group.Progesterone regimen was used in group A;artificial cycle at a low-dose estrogen regimen was used in group B;artificial cycle in a routine estrogen regimen was used in group C;contraceptive regimen of Ethinyl Estradiol and Cyproterone Tablets was adopted in group D.All of these interventions were treated continuously for three cycles and followed up for six months.The clinical efficacy of the four groups after treatment,the incidence of adverse reactions during treatment,the biphasic rate of basal body temperature(BBT)and the recurrence rate at the end of follow-up were compared.Results After three cycles of treatment,the total effective rate of treatment in group D was higher than that of group A,B,and C,with statistical significance(P＜0.05).There was no significant difference in total effective rate of treatment among group A,B,and C(P＞0.05).There was no significant difference in the occurrence of adverse reactions among the four groups(P＞0.05).After six months of follow-up,the biphasic rate of BBT in group D was higher than that of group A,B,and C,with statistical significance(P＜0.05).There was no significant difference in the biphasic rate of BBT in group A,B,and C(P＞0.05).The recurrence rate of group D was lower than that of group A,B,and C,with statistical significance(P＜0.05).On regard of the recurrence rate,there was no significant difference among group A,B,and C(P＞0.05).Conclusion Oral administration of Ethinyl Estradiol and Cyproterone Tablets can increase the biphasic rate of BBT in adolescent AUB-O patients,reduce the recurrence rate,without significant increase of the incidence of adverse reactions.The safety and effectiveness of the treatment are good.

[Key words]Adolescence;Abnormal uterine bleeding due to ovulatory disorder;Adjustment cycle;Adverse reaction;Basal body temperature;Recurrence

[基金项目]江西省卫生计生委科技计划项目（20175438）

[作者简介]刘魏（1986-），女，汉族，江西南昌人，硕士，主治医师，研究方向：妇科内分泌

（收稿日期：2020-11-16）