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microRNA（miRNA）广泛存在于从低等生物到人类之间的多种生物中。随着生物测序技术的发展，目前在人体中已发现2500 多个人源miRNA，它们在机体内组织的发育和调控方面起重要作用[1]。miRNA 是由18～24 个核苷酸构成的单链、非编码RNA，通过对其靶基因的转录后调控，参与胚胎发育、细胞增殖、分化及凋亡等多种生物学过程[2]。miRNA 靶向识别mRNA 3’非编码区，通过完全或不完全的互补结合靶基因mRNA，从而在转录水平上，下调蛋白翻译，或mRNA 降解，调控基因表达[3]。研究发现，有60%以上的人类蛋白编码蛋白，是通过与miRNA 配对，来调节基因的表达[4]。

前期研究表明，miRNA 在血管系统和心脏系统中，都是高度表达的，而在病变的血管当中，心肌缺血和缺血性心律失常中，它们的表达是失调的[5]。也有研究表明，miRNA 通过靶作用于一种或多种基因，从而在心肌细胞凋亡中起到了重要的调控作用[6]。有证据显示，miRNA-21、miRNA-34a、miRNA-133 等在心室重构和心力衰竭的发生、发展过程中起调控作用[7-8]。故miRNA 或可作为心血管疾病（CVD）的治疗新靶标[5]。

1 miRNA-34a 简介

miRNA-34 家族在进化上是高度保守的，其中，miRNA-34a、miRNA-34b 和miRNA-34c 构成了脊椎动物的基因组。miRNA-34a 是miRNA-34 家族中最重要的成员之一[9]。目前已知，miRNA-34a、miRNA-34b和miRNA-34c 有不同的基因定位和表达分析。Li 等[10]发现，在心、脑、肺和肾四种脏器中，miRNA-34a 在心脏中高度表达，而miRNA-34b 与miRNA-34c 表达于心脏的水平较低，提示miRNA-34a 可以特异性地表达于心脏中。

miRNA-34a 通过对相关靶基因的表达调控，在细胞的分裂、增殖、凋亡和衰老的调控中，也起到了重要的作用，参与多种病理生理过程，与血管损伤和细胞凋亡均有密切的关系[11]。有证据表明，miRNA-34a通过靶作用于原癌基因（c-myc、c-MET）、核转录因子-1（E2F-1）、核转录因子-3（E2F-3）、细胞周期蛋白E2（cyclin E2）、细胞周期蛋白D1（cyclin D1）、细胞周期蛋白依赖性激酶6（CDK 6）、B 细胞淋巴瘤因子2（bcl-2）、组蛋白脱乙酰酶1（sirt 1）等，这些肿瘤抑制基因p53 相关调控基因。同时在细胞增殖、分化和发育中，Notch 和Wnt 等信号通路也有参与[12]。此外，miRNA-34a 在多种人类疾病中表达异常，如神经母细胞瘤、B 淋巴细胞恶性肿瘤、结肠癌、前列腺癌、胰腺癌和其他类型的疾病[13]。通过类似的作用机制，miRNA-34a 也可以作用于心血管系统的主要细胞上，从而调控心肌细胞和或内皮细胞的老化或凋亡[9]。针对CVD的主要细胞血管平滑肌细胞（VSMC），多种循证数据认为，miRNA-34a 具有诱导血管内干细胞分化的功能，从而变为VSMC，促进其向炎症及骨化转向，导致形成斑块和血管钙化[9]。当然也有不一致的数据，支持另外的观点，既承认miRNA-34a 对心血管系统有不利影响，同时也支持其有保护作用。这种作用是通过损伤血管壁后，上调了miRNA-34a，从而下调VSMC的增殖、迁移，进而延缓心血管的病理重塑[14]。因此，miRNA-34a 可以作为多种生理病理变化的潜在治疗靶点。

2 miRNA-34a 与心血管疾病

研究表明，miRNA-34a 在多种CVD 中存在异常表达[9，15]。有时伴随心功能的下降，miRNA-34a 的表达则为上调[10，16]。

2.1 miRNA-34a 与高血压

高血压是以动脉血压持续升高为特征，是心血管疾病的主要危险因素之一[13]。在成人高血压当中，心肌梗死和（或）脑卒中的发生率，与健康人相比，高出2～4 倍[9]。即使血压轻微升高，CVD 风险也会逐渐增加[17]。

肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS），即RAAS的过度活化，以及血管内皮功能发生障碍，或者血管平滑肌受损，都与高血压的发病机制息息相关[18]。在这些病理生理过程中，都与miRNA 的调节分不开[19]。一项miRNA-34a 在高血压诱导血管损伤中的表达及作用机制研究发现，与正常健康人比较，miRNA-34a在高血压患者外周血中的表达水平显著升高，且与高血压的临床分级呈正相关[13]。miRNA-34a 能够调控G1/S 期转换从而抑制人脐静脉内皮细胞（HUVEC）的增殖，影响血管内皮细胞的修复，参与高血压导致的内皮细胞损失[13]。研究发现，罹患高血压的成人，其血液当中的miRNA-34a 表达水平，与健康人比较，提高了70%，而且与其收缩压的波动呈正相关[20]。以上研究提示，miRNA-34a 可以考虑作为高血压患者血管风险升高的标志物。

2.2 miRNA-34a 与动脉粥样硬化性心脏病

多种miRNA 影响动脉粥样硬化的病理生理过程，包括内皮细胞功能障碍、炎性细胞浸润、脂质失调和VSMC 分化等[19]。有研究发现，在主动脉、颈动脉和股动脉的组织中，经过miRNA 微阵列分析后，在有粥样斑块的动脉组织当中，miRNA 的表达升高显著（P＜0.001），并与动脉粥样硬化形成有关[21]，表明miRNA-34a 参与调节动脉粥样硬化进程，可能会影响整个血管系统功能。可见miRNA-34a 具有促进斑块形成，进而导致动脉粥样硬化性心脏病的作用。

2.3 miRNA-34a 与心肌梗死

与健康个体比较，急性心肌梗死患者外周血中miRNA-34a 水平升高7 倍，差异有统计学意义（P＜0.05）[22]。心肌梗死伴有多种miRNA 的表达变化[5]。Yang 等[23]研究发现，miRNA-34a 在小鼠心肌梗死后心脏的修复和再生中发挥重要的调节作用，miRNA-34a 主要通过调节Bcl-2，Cyclin D1 和Sirt 1 等靶基因，调控细胞周期活性和细胞凋亡。在细胞水平也有相关证据证明miRNA-34a 可作为心肌缺血风险的预测指标，通过大鼠心肌细胞株H9c2，经氧糖剥夺再灌注，模拟缺血再灌注损伤后，细胞中miRNA-34a 水平是有明显的增加[24]。

2.4 miRNA-34a 与心力衰竭

临床上对于心力衰竭需要更简单、更新颖的诊断和预后生物标志物。多项研究表明，miRNA 可能是心力衰竭诊断和治疗的潜在靶标[25]。

作为心血管疾病致死的主要原因之一，心力衰竭在其发生、发展过程中，必然伴随着心脏的重塑[26]。越来越多的研究表明[12]，miRNA-34a 在心室重构中起重要作用。miRNA-34a 通过调控心肌细胞纤维化、肥大和凋亡等，导致心力衰竭的发生[12]。范凡等[27]利用实时定量聚合酶链反应做研究，发现在缺氧状态下，miRNA-34a 在心肌细胞缺氧早期的变化趋势是比较特殊的，首先是在2 h 的时候，其表达水平是对照组的10倍；而在4 h 的时候，其表达水平则变为对照组的4 倍。继续实验发现，下调miRNA-34a 可以抑制乙醛脱氢酶2（ALDH 2）的表达，从而早期发挥ALDH 2 的心肌保护作用，对于远期抑制心肌重构起到了缓冲作用[27]。由此认为，通过干预miRNA-34a 的水平，可能对于梗死心肌的康复、缺血致心脏功能下降、心室重构的改善等，有着莫大的好处。

2.5 miRNA-34a 与心肌病

Cheng 等[28]通过基因芯片技术，证实了在小鼠肥厚的心脏组织中，miRNA-34a 表达明显下调。黄炯华等[29]通过检测大鼠肥厚心脏组织和非肥厚心脏组织中miRNA-34a 表达情况，证实了在大鼠肥厚心脏组织中，miRNA-34a 表达同样是明显下调，与Cheng 等结论一致。已有研究发现，在大鼠肥厚性心肌中，通过抑制miRNA-34 的表达，减缓心肌重构和心功能减退[30]。杨蕊珂等[31]研究发现，结扎腹主动脉大鼠后，通过靶向抑制miRNA-34a 的水平，可以上调肌球蛋白重链α 的基因表达，阻止了心肌的“胚胎型”转变，延缓了心肌肥厚的病理过程。以上研究提示，miRNA-34a 在心肌病理重塑中具有重要的调节作用。

2.6 miRNA-34a 与心律失常

心房颤动是老年人群多发性病理变化的终末期表现[32]。调查显示，心房颤动发病率随年龄的增长而增加，在80 岁以上的人群中，发病率可达8%[33]。朱昀等[34]研究发现，miRNA-34a 可能通过调节Ankyrin-B蛋白水平表达，参与调节心房颤动的病理生理过程。一般而言，miRNA-34a 确实参与心肌组织的纤维化，但是Ankyrin-B 的确在电生理过程中，起到了不同其他蛋白的重要作用。因此，朱昀等[34]研究者推测，miRNA-34a 参与了心房颤动的电生理过程，而Ankyrin-B 则参与了心房颤动的纤维化病理过程。

3 展望

综上所述，寻找CVD 的诊断标志物和治疗靶点是众多临床医学家的梦想，miRNA-34a 在多种心血管疾病中起着重要作用，可视为CVD 潜在的预测指标和治疗新靶点。但是就目前而言，对miRNA-34a 在CVD 中的具体作用机制的认识，仍然较少、较浅。如何高效、特异、安全地靶向干预miRNA-34a 等问题，仍需进一步研究。随着研究的深入，miRNA-34a 作用于CVD 的确切调控机制将逐渐被阐明，这将为CVD的诊疗提供一种全新的思路和途径。

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