随着2型糖尿病发病率逐年升高，糖尿病肾病的发病率也持续升高。糖尿病肾病可累及肾脏各部位，主要临床特征为持续性蛋白尿和（或）估算肾小球滤过率（eGFR）进行性下降，不积极治疗可进展为终末期肾病，严重影响患者的生活质量及生存率。有研究证实，降低尿蛋白排泄量可以减少终末期肾病的发生，降低患者死亡率[1]。目前减少尿蛋白的方法除控制各种危险因素，有明确循证医学证据的主要是肾素血管紧张素系统（RAAS）阻滞剂，某些研究证实改善微循环的药物对降低尿蛋白也有一定疗效[2-3]。恩格列净作为一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂类降糖药物，主要通过增加尿葡萄糖排出而起到降低血糖的作用，有研究显示其可能对糖尿病肾病患者的肾病进展有独立于降糖之外的治疗作用[4]。本研究旨在探讨恩格列净对糖尿病肾病患者血糖、尿蛋白、血压、血脂、体重的影响，现报道如下。

选取2018年12月～2020年2月北京市房山区第一医院收治的40例2型糖尿病肾病患者作为研究对象，采用随机数字表法分为对照组（20例）和研究组（20例）。对照组中，男12例，女8例；年龄34～70岁，平均（57.3±13.2）岁；病程5～16年，平均（10.8±4.3）年；体重指数（BMI）22.01～27.68 kg/m2，平均（23.36±3.03）kg/m2。研究组中，男11例，女9例；年龄35～70岁，平均（58.4±11.9）岁；病程6～16年，平均（10.0±4.8）年；BMI 21.89～27.97 kg/m2，平均（23.15±3.34）kg/m2。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经北京市房山区第一医院临床研究伦理委员会审核批准，所有患者签署知情同意书。

纳入标准：①符合世界卫生组织1999年制定的2型糖尿病诊断标准，临床诊断为糖尿病肾病[5]，所有患者尿白蛋白肌酐比（ACR）＞30 mg/mmol且eGFR≥60 mL/（min·1.73 m2）；②已口服血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体阻滞剂（ARB）治疗且剂量稳定3个月以上。

排除标准：①妊娠与哺乳期；②存在急慢性感染、糖尿病酮症酸中毒（DKA）、非酮症高渗状态；③心、肺、脑、肝等重要脏器功能障碍者；④恶性肿瘤者。

两组患者均进行生活方式干预。在原有降糖药、RAAS阻滞剂（包括ACEI和ARB类药物）、他汀类药物治疗的基础上，对照组予西格列汀（捷诺维，默沙东制药有限公司，生产批号R023905）每日早餐前口服100 mg，研究组予恩格列净（欧唐静，德国勃林格殷格翰/礼来公司，生产批号D76232）每日早餐前口服10 mg。全部患者连续治疗24周。

①测定并记录患者治疗前后空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 h PG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、血脂[包括三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）]、血尿酸（UA）、ACR、eGFR。采用贝克曼480全自动生化分析仪及配套试剂，氧化酶法测定血糖、UA，比色法测定血脂；采用高效液相色谱法用伯乐D-10糖化血红蛋白分析仪及配套试剂测定HbA1c；采用空腹晨尿检测尿白蛋白（免疫透射比浊法）及尿肌酐（比色法）含量，计算尿ACR比值；采用肾脏病饮食改良简化公式计算eGFR。②测量并记录患者治疗前后血压[包括收缩压（SBP）、舒张压（DBP）]和BMI。采用HEM-7200型欧姆龙血压计测量血压。③安全性评价指标包括低血糖、胃肠道反应、泌尿系感染、DKA。

采用SPSS 20.0统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

治疗前，两组患者的FPG、2 h PG、HbA1c比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者FPG、2 h PG、HbA1c水平低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.01）；治疗后研究组FPG、2 h PG、HbA1c与对照组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表1）。

治疗前，两组患者TG、TC、HDL-C、LDL-C比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组TG水平低于治疗前，且研究组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后，两组HDL-C水平高于治疗前，且研究组高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗前后，TC、LDL-C水平组间与组内比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表2）。

治疗前，两组患者的UA、BMI、收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、ACR、eGFR比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组UA、BMI、SBP、DBP、ACR低于治疗前，且研究组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗前后，eGFR组间与组内比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表3）。

随访期间，两组患者均未发生低血糖、胃肠道反应、泌尿系感染、DKA不良反应。

糖尿病肾病是终末期肾病发生及糖尿病患者死亡的主要原因之一，其发病机制复杂，高血糖、高血压、血脂紊乱、高UA血症、肥胖等均是糖尿病肾病的危险因素。英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）研究发现，HbA1c每下降1%，糖尿病相关的微血管并发症减少37%，糖尿病相关死亡风险降低21%；平均SBP每降低10 mmHg，与糖尿病相关的并发症风险可降低12%，微血管并发症减少13%[6]。另外也有研究证实了降压和减重可降低糖尿病肾病发生与进展的风险[7]。血脂代谢紊乱在糖尿病肾病的发病中发挥着重要作用，研究表明，糖尿病肾病患者中普遍存在脂质代谢紊乱[8]。本研究中，恩格列净治疗后患者FPG、2 h PG、HbA1c、TG、BMI、SBP和DBP低于治疗前，HDL-C高于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05），提示恩格列净具有良好降糖效果，并能降低体质量、血压，改善脂代谢，从而延缓糖尿病肾病的发生发展。

恩格列净是一种高选择性SGLT-2抑制剂，通过抑制肾脏近曲小管SGLT-2对葡萄糖重吸收、降低肾糖阈促进尿葡萄糖排泄，从而达到降低血糖的作用；该药促进尿糖排泄的同时使机体热量丢失、体脂减少，并经渗透性利尿引起体液流失，从而发挥减重作用[9]。除增加尿液中葡萄糖排泄之外，SGLT-2抑制剂还可增加近端小管中Na+的排泄，起到利尿作用，使血容量降低、前负荷减轻，最终达到降低血压的效果[10-11]。此外，SGLT-2抑制剂还可减轻动脉硬化，降低后负荷，进一步降低血压。但恩格列净对血脂的作用机制和潜在影响尚不明确，需进一步研究。

流行病学资料显示，无论是糖尿病还是非糖尿病患者，UA都是肾脏疾病进展的独立危险因素，并且UA还与胰岛素抵抗及糖尿病大血管并发症密切相关[12]。研究显示，SGLT-2抑制剂增加尿糖排泄的同时抑制肾小管尿酸转运蛋白，减少尿酸重吸收，促进尿酸排泄，降低UA水平[13]。在EMPA-REG OUTCOME研究[14]中，恩格列净组比安慰剂组明显降低尿蛋白5%；Cherney等[15]同样证实恩格列净的降尿蛋白效应，无论在大量白蛋白尿还是微量白蛋白尿组的ACR，恩格列净组都明显低于安慰剂组。本研究中，治疗后，研究组的UA、ACR低于治疗前和对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组的FPG、2 h PG、HbA1c低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.01）；但两组血糖比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。提示恩格列净有降低UA和尿蛋白的作用，并且其降低尿蛋白的作用是独立于降糖作用之外的。本研究中，治疗前后eGFR组间与组内比较，差异无统计学意义（P＞0.05），考虑与观察时间不够长有关。一些动物试验和临床研究显示，恩格列净降低尿蛋白可能的机制包括改善肾脏血流动力学、减轻氧化应激反应、减轻肾脏炎症和纤维化水平、减少肾小管及肾间质损伤等[16-19]。

恩格列净最常见的副反应是泌尿生殖道感染[20]，本研究使用恩格列净的患者，均嘱咐其注意个人卫生，多饮水，随访过程中所有患者均未发生泌尿生殖系感染。恩格列净的降糖机制与胰岛素水平无关，单独使用时低血糖风险低[20]。本研究中，研究组所有患者均未发生低血糖，亦未发生胃肠道反应、DKA等副反应，提示恩格列净良好的安全性和耐受性。

综上所述，恩格列净作为一种新型降糖药物，除降糖作用外，尚有减重、降压、调脂等间接护肾效应和降UA、减少尿蛋白等直接护肾效应，成为延缓糖尿病肾病进展的一类新药，为糖尿病肾病的治疗提供了新的武器。但尚需大样本临床研究进一步探索恩格列净的肾脏保护作用，为临床应用提供科学依据。

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Clinical observation of Empagliflozin in the treatment of type 2 diabetic nephropathy

LIU Hong-dan FAN Jing
Department of Endocrinology,Fangshan District First Hospital of Beijing,Beijing 102400,China

[Abstract]Objective To observe the clinical efficacy of Empagliflozin in the treatment of early type 2 diabetic nephropathy.Methods A total of 40 patients with type 2 diabetic nephropathy admitted to Fangshan District First Hospital of Beijing from December 2018 to February 2020 were selected as the research objects,and divided into the control group(20 cases)and the study group(20 cases)according to the random number table method.On the basis of the original hypoglycemic agents,renin angiotensin system blockers and the statins,the control group was treated with Siglitazine,and the study group was treated with Empagliflozin,both groups were treated for 24 weeks.Fasting plasma glucose(FPG),2 hours postprandial blood glucose(2 h PBG),glycosylated hemoglobin(HbA1c),blood lipid(including triacylglycerol[TG],total cholesterol[TC],high density lipoprotein cholesterol[HDL-C],low density lipoprotein cholesterol[LDL-C]),uric acid(UA),body mass index(BMI),blood pressure(including systolic pressure[SBP]and diastolic pressure[DBP]),albumin-to-creatinine ratio(ACR)and estimated glomerular filtration rate(eGFR)were compared between the two groups,and adverse reactions were recorded.Results After treatment,the levels of FPG,2 h PG and HbA1c in the two groups were lower than those before treatment,and the differences were statistically significant(P＜0.01).After treatment,there was no significant difference in the levels of FPG,2 h PG,HbA1c between the study group and the control group(P＞0.05).After treatment,the TG levels of the two groups were lower than those before treatment,and the TG level of the study group was lower than that of the control group,the differences were statistically significant(P＜0.05).The HDL-C levels of the two groups were higher than those before treatment,and the HDL-C level of the study group was higher than that of the control group,the differences were statistically significant(P＜0.05).Before and after treatment,there were no significant difference of the TC and LDL-C levels between the two groups(P＞0.05).After treatment,the levels of UA,BMI,SBP,DBP,ACR in the two groups were lower than those before treatment,and the levels of UA,BMI,SBP,DBP,ACR in the study group was lower than that in the control group,the differences were statistically significant(P＜0.05).Before and after treatment,there was no significant difference of the eGFR level between the two groups(P＞0.05).There was no obvious adverse reaction in both groups.Conclusion Empagliflozin treatment of early type 2 diabetic nephropathy can effectively reduce urinary protein excretion,delay the progression of diabetic nephropathy,and good safety,which is worthy of clinical application.

[Key words]Empagliflozin;Type 2 diabetes mellitus;Diabetic nephropathy;Efficacy

[中图分类号]R587.2

[文献标识码]A

[文章编号]1674-4721（2021）5（b）-0084-05

[作者简介]刘红丹（1972-），女，汉族，黑龙江大庆人，本科，副主任医师，研究方向：糖尿病及其慢性并发症

（收稿日期：2020-10-10）