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传染性单核细胞增多症（infectious mononucleosis，IM）是好发于儿童及青少年中的一种感染性疾病，其主要是由EB 病毒（EBV）感染所引起的单核-巨噬细胞系统急性或亚急性增生性疾病[1]。本病潜伏期为2～8 周，临床主要表现为不规则发热、咽峡炎和颈部淋巴结肿大，大部分可伴有眼睑水肿，可合并肝、脾肿大，血液中出现大量异常淋巴细胞，血清中出现嗜异性凝集素及EBV 特异性抗体[2-4]。其发病率没有明显的年周期或季节变化，也没有明显的性别倾向[5]。国内北京市的一项调查结果表明，IM 在学龄前儿童和15～24 岁的青少年中发病率最高[6]。在美国，IM 的发病率为每年每10 万人中有500 例，1%的IM 患者还患有严重的神经、骨髓或肝脏疾病[7]。IM 可累及多个器官和系统，其中以肝损害较常见。姜涛等[8-11]的研究报道中显示国外肝功能受损者占80%～90%，国内约50%的患者有肝功能受损，若不能采取有效治疗措施，严重者可引起肝衰竭或进展为EBV 相关性噬血综合症。目前临床应用最广、最有价值的实验室检测肝功能指标之一是转氨酶，其中主要是丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）。ALT 存在于肝、肾、骨骼肌、心肌等器官中，其中在肝细胞胞浆中含量最高，轻微的肝细胞坏死，可使ALT 血清酶活力明显增高[12]。AST 也存在于以上器官中，但在心肌中含量最高，所以用AST 指标的变化预测肝脏病变时应排除心肌病变。当EBV 感染机体后，转氨酶可在感染后1 周升高，第2 周达到高峰。孙真真等[13]研究表明，中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）和红细胞分布宽度（red blood cell distribution width，RDW）与ALT、AST 具有相关性，因此通过NLR和RDW 来及早发现、提早预防IM 患儿肝损害尤为重要。本文将外周血NLR 和RDW 水平与IM 患儿肝损害的相关研究进行分析和总结，为临床IM 肝功能受损患儿进行提早预防、及早发现，改善远期预后，以及对疾病的治疗及评估预后提供重要参考价值。

1 EBV 感染与IM 肝损害的相关性

IM 是一种与EBV 感染相关的常见疾病，EBV 又称人类疱疹病毒4 型（HHV-4），是一种人类B 淋巴细胞病毒，于1964年Epstein 等在研究非洲儿童恶性淋巴瘤的细胞中首次发现的，于1968年证实EBV 为IM 的常见病原体之一，大约90%的IM 由EBV 引起，其余由巨细胞病毒、人类疱疹病毒6 型、弓形虫病、艾滋病毒、腺病毒和肝炎病毒等引起，EBV 主要通过呼吸道传播[14-15]。EBV 属于人类疱疹病毒家族，是一种普遍感染人类的病毒，在自然界中广泛传播。EBV 有一个双链的线性DNA 基因组，被一个蛋白外壳包围。当EBV 感染机体时，首先侵入的是上皮细胞，主要包括口咽部上皮细胞、腮腺、唾液腺上皮及扁桃体的裂解隐窝上皮，侵入后在其淋巴组织内复制繁殖。EBV附着到B 细胞上主要是由于gp350 蛋白与B 细胞上的CD21 受体的结合，通过内吞作用，核衣壳被释放到细胞质中，之后核衣壳溶解，基因组被运送到细胞核，通过DNA 复制从而完成了病毒生命周期的裂解阶段。在原发性EBV 感染期间，IM 主要感染B 细胞，继之引起T 细胞的强烈反应，会产生一种强大的先天性和适应性免疫反应。先天免疫系统是抵御病毒感染的第一道重要防线，然后产生适应性体液和细胞免疫反应。体液免疫反应对诊断IM 很重要，而细胞免疫反应（特别是CD8+ T 细胞免疫）对控制病毒复制尤其重要，但也可能导致IM 的严重症状。EBV 相关性IM患儿合并肝功能损害的病因尚不明确，目前认为是EBV 对肝细胞没有直接的细胞病变作用，因为EBV受体CD21 存在于肝脏，但在IM 患儿的肝细胞中未发现[7，16-17]。根据相关实验报告显示，EBV 感染可以导致机体脏器功能的损伤是通过诱发与机体免疫能力相关的因子而实现的，发现EBV 感染的CD8+ T 细胞在肝脏中积聚并产生一些可溶性产物，特别是γ-干扰素、肿瘤坏死因子-α，其可破坏肝细胞，这些炎症标志物在患者的血浆中以高水平存在[13，17-18]。由此判断IM 患儿肝损伤可能主要是由受感染的肝细胞对病毒抗原表达的强烈免疫反应引起的，当EBV 感染机体后，EBV 激活细胞免疫反应，引起增生的异常淋巴细胞、Kupffer 细胞、浆细胞及中性粒细胞浸润至中央静脉周围及肝小叶，继而引起肝细胞损害[6，11-12]。

2 NLR 和RDW 与IM 肝损害的相关性

NLR 在1983年首次作为炎症标志物被提出，近年来研究发现NLR 对心血管疾病、自身免疫性疾病、恶性肿瘤、呼吸系统疾病和多种肝脏疾病等的病情判断、治疗指导、预后评估具有价值[19]。根据相关文献报道，中性粒细胞数量的增加可反映机体氧化应激状态，同时淋巴细胞数量的减少可反映机体恶化的营养状况及免疫调节水平能力的降低。因此，NLR 可以反映患者机体免疫、炎症及营养状态[20]，且NLR 是一个比值，较单个的白细胞参数相对稳定。NLR 作为一种炎症反应指标，具有简便易行、重复性高的特点，可在一定程度上反映宿主炎症反应与免疫反应的平衡[21]。李丹彤等[22]研究结果表明，NLR 对于多种类型肝脏疾病的病情判断或预后具有预测价值。阅读相关文献考虑EBV 相关性肝细胞损伤促使NLR 值异常可能包括以下几种原因：①中性粒细胞作为人体内最早发生免疫反应的细胞起主要免疫作用。②中性粒细胞的增高主要源于肝脏的炎症反应释放炎症因子。③中性粒细胞的升高可以降低淋巴细胞的数量主要因其可抑制T 细胞的作用并促进T 细胞的消耗[22]。

RDW 是实验室常规报告的全血细胞计数的一个参数，是红细胞体积变化范围的一种方便、经济的测量方法，是反映红细胞大小变化及其异质性的指标，曾经RDW 试验结果主要常用于血液系统疾病，如贫血等疾病的鉴别诊断[23-24]。在最近的研究中，RDW 作为各种疾病的预后标志物得到广泛的关注，如败血症、急性心肌梗死、心力衰竭、自身免疫病和多种肝病等。根据近年来相关文献报道，RDW 也可作为血常规中的一种新型的炎症相关标志物，其与多种类型的肝脏疾病的病情判断或预后密切相关[21，25]。RDW 可能反映肝脏疾病状态的时间更长，因为红细胞存活时间较长，为3～4 个月[26]。RDW 是评估这些疾病预后和病情判断的经济、简便的方法，但目前在这些儿科疾病领域中研究鲜少。相关文献显示，特别是在感染、心脏病、肝病、肺病的情况下观察RDW 值，对于病情判断或预后的评估非常有益[27-29]。RDW 的显著变化可能是由氧化应激、炎症、促红细胞生成素功能异常、红细胞破碎和营养状况差等各种异常引起的，并且肝病的严重程度与这些异常密切相关[27]。考虑EBV 相关性肝细胞损伤促使RDW 值升高可能为以下原因：①当病毒入侵机体时，肝脏发生持续炎症反应，产生相应的免疫应答而促使炎症因子的表达，炎症因子能够抑制红细胞成熟并诱导网织红细胞的增大，增大的网织红细胞在炎症因子的促进作用下进入外周血液中。②当病毒入侵机体时，会引起红细胞的异质性。③肝脏发生持续炎症反应，释放炎症因子，炎症因子抑制促红细胞生成素（EPO）生成，使异质红细胞增多[22]。

3 总结

综上所述，NLR 和RDW 与IM 患儿肝损害的相关性主要体现在两个方面，一方面是当机体感染后引起免疫反应的发生；另一方面是肝脏的炎症反应释放炎症因子。从这两方面引起肝细胞受损，并且NLR 和RDW 与肝细胞受损程度具有相关性，因此NLR 和RDW 对IM 患儿肝损害病情严重程度的判断或预后的评估具有重要的参考价值。IM 虽为自限性疾病，但少数合并肝损害的患儿可进展为肝衰竭或EBV 相关性嗜血综合症。随着近年来小儿患IM 的人数逐年上升，并发肝功能受损的人数也逐渐增多，但对于肝功能受损评估预测方式十分有限，因此寻找肝功能受损评估预测的方式十分重要。NLR 和RDW 是成人患者多种肝疾病病情判断的有效指标，但对于在小儿IM 肝损害的相关性研究目前鲜少有报道，未来还需要多方向的深入研究，以期为疾病的临床预防和治疗带来新方向。

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