Article Info

肺癌作为目前全世界发病率最高的恶性肿瘤，对其诊断和治疗的研究一直是肿瘤研究领域的重点。靶向治疗作为肺癌精准治疗最重要的一个环节，一直在肺癌中备受重视。络氨酸激酶抑制剂在肺癌中的应用已经得到了证实，但其应用仅对表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因有敏感突变的患者有效，而对于占肺癌很大比例的鳞癌、大细胞癌等驱动基因阳性率很低的病理类型临床获益率很低，因此寻找更多能针对驱动基因阴性患者且有临床获益的治疗方式是目前肺癌治疗的一个研究方向。安罗替尼是一种我国自主研发的多靶点酪氨酸激酶抑制剂[1]，可通过作用于血管内皮生长因子受体（VEGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）抑制肿瘤细胞生长等，对非小细胞肺癌、食管鳞癌、软组织肿瘤、甲状腺髓样癌、结直肠癌、肾癌有一定的疗效[2]。本研究选取潮州市人民医院收治的52 例晚期非小细胞肺癌患者作为研究对象，观察安罗替尼二线治疗晚期非小细胞肺癌的临床效果和毒副反应，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年1月～2020年3月潮州市人民医院收治的52 例晚期非小细胞肺癌患者作为研究对象，其中男42 例，女10 例；年龄34～75 岁，平均（62.8±8.4）岁；病理类型：腺癌33 例，鳞癌19 例。经一线化疗进展后，按自愿原则将其分为化疗组（32 例）和安罗替尼组（20 例），两组患者的年龄、性别、肿瘤分期、病理类型等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表1），具有可比性。纳入标准：①病理学确诊为ⅢB～Ⅳ期非小细胞肺癌，肺部具有可测量病灶；②年龄≤75 周岁；③已行一线化疗后疾病进展患者；④入组前行敏感基因突变检测，EGFR、间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）基因检测结果为阴性；⑤体力状况（performance status，PS）评分0～2 分；⑥化疗组一线方案使用非紫杉醇+铂类方案。排除标准：①病理诊断为小细胞肺癌；②经敏感基因突变检测有驱动基因阳性但未使用相关靶向药物治疗者；③合并其他严重基础疾病如慢性阻塞性肺疾病、心、肝、肾、肺功能衰竭者；④无法吞咽药物者；⑤合并其他原发恶性肿瘤者；⑥生存时间预计＜8 周；⑦化疗组一线方案已使用紫杉醇+铂类方案。本研究经医院医学伦理委员会审核批准，且均取得患者及家属同意并签署知情同意书。

表1 两组患者一般资料的比较（n）

pagenumber_ebook=115,pagenumber_book=109

1.2 方法

化疗组患者采用紫杉醇135 mg/m2（海南卓泰制药有限公司；国药准字H20057065；生产批号：20181005；规格：30 mg/支）和顺铂75 mg/m2（江苏豪森药业集团有限公司；国药准字H20010743；生产批号：181208；规格：30 mg/支）3 周方案。安罗替尼组患者口服安罗替尼胶囊（商品名：福可维；正大天晴药业集团股份有限公司；国药准字H20180004；生产批号：180925232、190814183、190924183；规格：12 mg/粒、10 mg/粒、8 mg/粒），早餐前服用，连续服用14 d，停7 d，21 d 为1 个周期，治疗初始均口服安罗替尼胶囊12 mg，治疗期间每疗程评估毒副反应程度，出现Ⅲ～Ⅳ级毒副反应则减少安罗替尼剂量至10 或8 mg，如剂量减少至8 mg 仍出现严重毒副反应则停药。所有患者均治疗4 个周期。

1.3 观察指标及评价标准

比较两组患者的近期疗效及毒副反应发生情况。①按照实体肿瘤疗效评价标准（RECIST 1.1）[3]进行疗效评估，分为完全缓解（progressive disease，CR）：肿瘤完全消失；部分缓解（partial respons，PR）：肿瘤缩小≥30%；疾病稳定（stable disease，SD）：肿瘤缩小＜30%，或增大＜20%；疾病进展（progressive disease，PD）：肿瘤增大≥20%。治疗前后根据增强CT 评估可测量病灶最长径，每6 周评估1 次。以客观有效率和疾病控制率为主要观察指标，客观有效率=（CR+PR）例数/总例数×100%，疾病控制率=（CR+PR+SD）例数/总例数×100%。②不良反应：参照美国国立癌症研究所的常见毒性反应分级标准4.0[4]进行评价，观察的主要不良反应有出血、高血压、骨髓抑制、食欲不振、手足综合征、口腔溃疡、肝肾功能损伤、乏力、胃肠道反应。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0 统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（

±s）表示，两组间比较采用t 检验；计数资料用率表示，两组间比较采用χ2 检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者近期疗效的比较

两组患者的客观有效率和疾病控制率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）（表2）。

表2 两组患者近期疗效的比较（n）

2.2 两组患者毒副反应发生率的比较

安罗替尼组患者的食欲不振及胃肠道反应发生率低于化疗组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组患者的出血、高血压、骨髓抑制、手足综合征、口腔溃疡、肝肾功能损伤、乏力发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）（表3）。

表3 两组患者毒副反应发生率的比较[n（%）]

pagenumber_ebook=116,pagenumber_book=110

3 讨论

晚期非小细胞肺癌目前临床上采用以化疗、靶向、免疫治疗为主的综合治疗，化疗因其较稳定的疗效，且可以与其他治疗方式灵活联合而一直保持其在晚期非小细胞肺癌中的地位。在驱动基因阴性的晚期非小细胞肺癌患者的临床治疗中，含铂类药物的联合化疗仍是一线标准治疗方案，二线治疗近年来并无突破性进展。一线化疗进展后的治疗，还是以更换化疗方案使用二线药物为主。近年来化疗联合抗血管生成药物也成为临床常用治疗模式。抗血管生成是目前晚期恶性肿瘤重要的治疗手段之一，有研究[5]认为VEGF/VEGFR 在肿瘤血管形成的过程中发挥重要作用，其主要机制可通过增加微血管通透性、刺激血管内皮细胞增殖、促进血管内皮细胞迁移等多重作用，起到促进肿瘤异常血管的生成，以达到抑制肿瘤生长、增殖和迁移的目的。目前应用较多的抗血管生成药物是贝伐单抗、重组人血管内皮抑制素、大分子单克隆抗体以及多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKI）。贝伐单抗在体外及临床试验中都有稳定的促进癌细胞凋亡的作用，研究显示贝伐珠单抗联合化疗或TKI 抑制剂以及免疫检查点抑制剂应用于晚期非小细胞肺癌，可延长患者无进展生存期（PFS）或总生存期（OS）[6-7]。此外，目前临床应用较多的重组人血管内皮抑制素则通过抑制形成血管的内皮细胞迁移达到抑制肿瘤新生血管的生成，阻断营养供给，达到抗肿瘤的作用[8]。

安罗替尼是一种我国自主研发的口服多靶点小分子络氨酸激酶抑制剂，对多种激酶（VEGFR、PDGFR、FGFR、c-Kit 等激酶）的活性都可以起到有效抑制，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的双重作用[9]。从作用特点看，理论上安罗替尼应有比单纯抗血管生成药物有更好的杀灭肿瘤的作用。体外研究显示，低浓度的安罗替尼即可明显抑制肿瘤细胞的生长，对非小细胞肺癌的癌细胞增殖、迁移、侵袭有明显抑制和促进凋亡的作用[10]。此外，有报道显示，安罗替尼抗血管治疗后，患者的CD4、NK 淋巴细胞亚群及Th1 型细胞因子的分泌增多，免疫功能增强，对晚期非小细胞肺癌患者的免疫抑制状态具有明显改善作用，从而起到积极的抗肿瘤治疗作用[11]。而在临床研究方面，针对安罗替尼的临床研究目前主要集中于针对晚期肺癌的三线治疗，其疗效已得到大量证据支持。国内一项三线治疗ⅢB/Ⅳ期非小细胞肺癌患者的多中心随机、双盲的Ⅲ期临床研究结果显示，安罗替尼能延长患者的中位PFS 和OS，PFS 延长达到4.0 个月，OS 延长到3.3 个月[12]。另一项国内的多中心临床试验显示，安罗替尼可有效延长晚期非小细胞肺癌患者无疾病进展生存时间，提高疾病控制率[13]，使用安罗替尼治疗的患者中位PFS 达到4.8 个月，明显优于安慰剂组的1.2 个月。基于上述临床研究，安罗替尼已被批准作为治疗晚期非小细胞肺癌的三线及以上治疗药物。

但是，安罗替尼用于一、二线治疗尚缺乏充足证据，使用安罗替尼一、二线治疗晚期非小细胞肺癌的研究鲜有报道。高亭等[14]对驱动基因阴性的晚期非小细胞肺癌患者分别使用安罗替尼一线治疗或全身化疗，结果显示使用安罗替尼和化疗的患者OS 均为9 个月，全身化疗组PFS 略高，药物不良反应均在2 级以内，予对症处理后好转；此外，两组患者在疾病缓解率和疾病控制率方面均无统计学差异。基于上述研究，安罗替尼和化疗相比，其效果并非劣于化疗，理论上可以作为一、二线用药的选择。本研究结果显示，两组患者的客观有效率和疾病控制率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。安罗替尼组患者的食欲不振及胃肠道反应发生率低于化疗组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组患者的出血、高血压、骨髓抑制、手足综合征、口腔溃疡、肝肾功能损伤、乏力发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），提示安罗替尼组出现的毒副反应基本可以控制，对治疗无影响，治疗效果不弱于联合化疗。

目前关于安罗替尼在晚期肺癌的研究主要是三线及以上联合用药为主[15-17]，是否可单药或进一步向一、二线发展仍有待进一步研究[18]。本研究的目的在于寻找适合临床不适用化疗或拒绝化疗患者的治疗方法。目前由于样本量较少，还需要进行更大样本量的随机临床研究证实其可靠性，以期为临床治疗提供更可靠的证据。

[参考文献]

[1]Sun Y，Niu W，Du F，et al.Safety，pharmacokinetics，and antitumor properties of anlotinib，an oral multi-target tyrosine kinase inhibitor，in patients with advanced refractory solid tumors[J].J Hematol Oncol，2016，9（1）：105.

[2]罗详冲，刘晶晶，李高峰.安罗替尼治疗晚期恶性肿瘤的研究进展[J].肿瘤，2019，39（12）：1025-1030.

[3]Eisenhauer EA，Therasse P，Bogaerts J，et al.New response evaluation criteria in solid tumours：revised RECIST guideline（version 1.1）[J].Eur J Cancer，2009，45（2）：228-247.

[4]Chen AP，Setser A，Anadkat MJ，et al.Grading dermatologic adverse events of cancer treatments：the Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0[J].J Am Acad Dermatol，2012，67（5）：1025-1039.

[5]Jayson GC，Kerbel R，Ellis LM，et al.Antiangiogenic therapy in oncology：current status and future directions[J].Lancet，2016，388（10043）：518-529.

[6]刘平莉，陈碧，罗涛，等.贝伐珠单抗辅助常规化疗治疗非小细胞肺癌临床效果与安全性[J].临床和实验医学杂志，2020，19（21）：2291-2295.

[7]赵仔君，谷晓媛，张为强，等.贝伐珠单抗联合阿法替尼治疗非小细胞肺癌临床疗效观察[J].海南医学院学报，2019，25（2）：129-132.

[8]净卫娟，陈维英，陈鸿里.白细胞介素-4 与血管内皮抑素在Lewis 肺癌小鼠中的抗肿瘤效应及相关机制研究[J].临床和实验医学杂志，2020，19（20）：2132-3136.

[9]Xie C，Wan X，Quan H，et al.Preclinical characterization of anlotinib，a highly potent and selective vascular endothelial growth factor receptor-2 inhibitor[J].Cancer Sci，2018，109（4）：1207-1219.

[10]宋永安，张雪燕，徐志伟，等.安罗替尼对肺癌A549 细胞增殖、迁移侵袭的影响[J].成都医学院学报，2019，24（3）：255-259.

[11]肖锋，肖茂良，李孝君.安罗替尼对晚期NSCLC 患者免疫功能的影响[J].湖南师范大学学报（医学版），2020，17（4）：64-67.

[12]Liu Z，Wang J，Meng Z，et al.P3.01-084 Analysis on ALTER0303 Trial：aCECs Level May Correlate with Metastases Burden and Predict PFS of Anlotinib in Advanced NSCLC[J].J Thorac Oncol，2017，12（11）：S2234-S2235.

[13]Han B，Li K，Wang Q，et al.Effect of Anlotinib as a third-Line or further treatment on overall survival of patients with advanced non-small cell lung cancer：The ALTER0303 phase 3 randomized clinical trial[J].JAMA Oncol，2018，4（11）：1569-1575.

[14]高亭，何小鹏，李敏，等.安罗替尼一线治疗晚期非小细胞肺癌的临床疗效观察[J].浙江医学，2019，41（23），2543-2545.

[15]陈轩，李真斌.安罗替尼治疗晚期非小细胞肺癌的临床疗效与安全性[J].当代医学，2020，26（22）：137-139.

[16]赵文文，肖超，冯青青，等.安罗替尼三线治疗广泛期小细胞肺癌的效果[J].青岛大学学报（医学版），2020，56（6）：727-729.

[17]金振兴，杜秀平.盐酸安罗替尼治疗晚期非小细胞肺癌的临床观察[J].临床与病理杂志，2020，40（4）：905-912.

[18]李莲港，姜军.安罗替尼在肺癌治疗中的研究进展[J].中国当代医药，2020，27（2）：12-14.