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支气管哮喘是一种常见的儿童呼吸道慢性疾病，是以气道慢性炎症及气道高反应为主要特征的异质性疾病，多数患儿经规律抗哮喘治疗，可以达到良好控制，部分合并反复呼吸道感染（RRI）的患儿仅给予抗哮喘治疗并不能达到控制良好的目的。呼吸道感染是哮喘急性发作及控制不佳最常见的诱因之一[1]，因此，有效预防RRI 是控制哮喘的关键。RRI 的发生与儿童自身免疫功能低有直接关系，不仅影响哮喘的控制，在一定程度上也会影响患儿的生长发育，加重患儿的医疗负担。RRI 的防治除常规抗感染之外，提高患儿自身免疫功能至关重要。脾氨肽口服冻干粉是从猪脾脏中提取的多肽、核苷酸类物质，具有显著的免疫调控作用，可有效防治RRI，利于哮喘的控制[2]。炎症因子白介素6（IL-6）、白介素17（IL-17）在哮喘的发生发展过程中发挥重要作用，哮喘患儿IL-6、IL-17水平明显增高，规律抗哮喘治疗后两者水平可降低至接近正常水平，其可作为评估哮喘控制水平的指标之一[3-5]。本研究选取郑州大学附属儿童医院收治的74 例支气管哮喘合并RRI 患儿作为研究对象，旨在观察脾氨肽口服冻干粉治疗支气管哮喘合并RRI 患儿的临床效果及其对炎症因子、免疫功能的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年6月~2019年10月河南省儿童医院呼吸科门诊收治就诊的确诊为支气管哮喘合并RRI 的74 例患儿作为研究对象。本研究经医院医学伦理委员会审核及同意，患儿监护人均知晓本研究情况并签署知情同意书。

纳入标准：患儿均同时符合以下三条。①患儿符合支气管哮喘诊断标准，且规律应用吸入性糖皮质激素（ICS）1年以上，哮喘控制水平仍为部分控制或未控制。诊断标准及控制水平分级参考2016 版《儿童支气管哮喘诊断与防治指南》[6]；②患儿符合反复呼吸道感染诊断，诊断标准参考《实用小儿呼吸病学》[7]；③患儿近半年内未使用免疫调节类药物。排除标准：①对本品成分过敏者；②正处于哮喘急性发作期者；③入组前半年内接受过其他免疫调节剂治疗者；④有原发性免疫功能缺陷者；⑤有肝肾功能损害者；⑥近半年口服免疫抑制剂者。

采用随机数字表法将其分为试验组和对照组，每组各37 例。两组患儿的性别、年龄、身高、体重等一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05）（表1），具有可比性。

表1 两组患儿一般资料比较（

±s）

1.2 方法

1.2.1 治疗方案

1.2.1 .1 试验组试验组患儿入组后继续ICS 治疗，并于第1 个月给予脾氨肽口服冻干粉（浙江丰安生物制药有限公司，生产批号：20170216），2 mg/次，每日1次口服，自第2 个月起改为2 mg/次，隔日1 次口服，疗程6 个月，期间不使用其他免疫调节剂。

1.2.1 .2 对照组对照组患儿入组后继续ICS 治疗，不使用免疫调节剂。疗程6 个月。

1.2.2 随访

所有入组患儿均随访半年，每2~4 周随访1 次，若有患病，需要及时复诊，详细填写患儿药物使用情况及患病情况。

1.3 观察指标及评价标准

1.3.1 比较和观察两组患儿的临床指标

比较两组患儿的呼吸道感染次数（两次感染间隔时间至少7 d 以上）；比较两组患儿每次呼吸道感染应用抗生素时间；比较两组患儿因呼吸道感染住院次数、哮喘急性发作次数以及哮喘急性发作应用急性缓解药物速效β2 受体激动剂（SABA）次数。

1.3.2 比较两组患儿治疗前后的T 淋巴细胞亚群检测结果

所有患儿入组时及治疗6 个月后，采集清晨空腹外周EDTA 抗凝静脉血3 mL，由专人严格按照操作说明，使用全自动流氏细胞分析仪（FASC Calibur，Becton Dickinson 公司，美国）检测T 淋巴细胞亚群（CD3+、CD4+、CD8+）检测结果。

1.3.3 比较两组患儿治疗前后的血清免疫球蛋白E（IgE）、IL-6、IL-17 水平

所有患儿入组时及治疗6 个月后，均于晨起空腹抽取外周血4 mL，促凝后，于4℃，3000 r/min，离心10 min，分离血清，采用电化学发光法，检测IgE、IL-6、IL-17 水平，试剂均购自德国罗氏公司，严格按照说明书进行操作。

1.4 统计学方法

采用SPSS 17.0 统计学软件进行数据分析，符合正态分布的计量资料用均数±标准差（

±s）表示，两组间比较采用独立样本t 检验，组内比较采用配对样本t 检验；计数资料采用率表示，组间比较采用χ2 检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患儿临床指标的比较

试验组患儿呼吸道感染次数、哮喘急性发作次数、SABA 使用次数、住院次数均少于对照组，抗生素使用时间短于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

表2 两组患儿临床指标的比较（

±s）

2.2 两组患儿治疗前后T 淋巴细胞亚群检测结果的比较

治疗前，两组患儿的血CD3+、CD4+、CD8+水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，试验组患儿的血CD3+、CD4+、CD8+水平高于治疗前和对照组治疗后，差异有统计学意义（P＜0.05）。对照组患儿血CD3+、CD8+水平高于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）。对照组患儿治疗前后的血CD4+水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表3）。

表3 两组患儿治疗前后T 淋巴细胞亚群检测结果的比较（%，

±s）

2.3 两组患儿治疗前后血IgE、IL-6、IL-17 水平检测结果的比较

治疗前，两组患儿的血IgE、IL-6、IL-17 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，试验组患儿的血IgE、IL-6、IL-17 水平低于治疗前及对照组治疗后，差异有统计学意义（P＜0.05）。对照组患儿治疗后的血IgE 水平低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）。对照组患儿治疗前后的血IL-6、IL-17 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表4）。

表4 两组患儿治疗前后血IgE、IL-6、IL-17 水平检测结果的比较（ng/mL，

±s）

3 讨论

支气管哮喘是儿童常见呼吸道慢性疾病，是由多种炎症细胞及细胞因子参与的异质性疾病。目前控制哮喘的主要药物是ICS，可以减少炎症介质的释放，改善气道高反应及慢性炎症。部分患儿应用ICS 后哮喘控制并不理想，其中大多数是因为呼吸道感染诱发哮喘的反复发作。因此，哮喘合并RRI 患儿除重视规律抗哮喘治疗外，也要预防RRI 的发生。儿童RRI 的发生与自身免疫功能低有关，提高自身免疫功能，有助于减少RRI 的发生，利于哮喘的控制。

脾氨肽是以猪或牛脾为原料，提取多肽、氨基酸及核苷酸等主要成分的制剂，也称之为转移因子[2]，多应用于感染性疾病、变态反应性疾病、自身免疫性疾病、肿瘤性疾病等的辅助治疗[2，8]。有研究发现，转移因子的应用，可以提高肿瘤放疗、化疗患者的总淋巴细胞、T 淋巴细胞和CD4+T 淋巴细胞计数，降低合并感染的概率[9]。细胞免疫缺陷合并反复感染或严重感染的患儿应用转移因子后，患儿临床症状明显改善，血淋巴细胞计数增高，用药期间不良反应少、安全性高[10]。反复呼吸道感染患儿，抗感染基础上联合使用脾氨肽口服冻干粉可显著提高临床疗效，提高患儿血IgA、IgM、IgG、C3 水平，改善免疫功能[11]。有研究证实，RRI患儿应用脾氨肽后可以提高CD4+、CD8+数量及CD4+/CD8+比例，减少反复呼吸道感染次数，减少抗生素使用次数及连续使用天数，效果显著[12]。

脾氨肽口服冻干粉可以改善支气管哮喘患儿的免疫功能，提高CD4+、CD8+数量及CD4+/CD8+比例，同时降低IgE 水平[13-14]。对于咳嗽变异型哮喘患儿，抗哮喘治疗联合使用脾氨肽，可改善临床症状，提高患儿血IgA、IgM、IgG 水平，改善肺功能[15]。肺炎支原体感染诱发哮喘发作的患儿，联合应用脾氨肽口服冻干粉治疗后，可提高CD4+、CD8+数量及CD4+/CD8+比例，改善哮喘临床症状评分[16]。

炎症因子IL-6、IL-17 在哮喘的发生发展过程中发挥重要作用，哮喘患儿IL-6、IL-17 水平明显增高[3，17-18]。IL-6 可以调节T 细胞分化，促进IL-4 生成，促进Th0 向Th2 细胞分化，导致Th1/Th2 失衡；同时促进IL-13 产生，促进气道粘液高分泌形成；还可以诱导Thl7 分化，促进IL-17 分泌，诱导气道中性粒细胞聚集，加重气道炎症，导致哮喘发生[19]。哮喘患者肺泡灌洗液中IL-17 水平明显增高，研究发现，IL-17 不仅可以诱导气道中性粒细胞的聚集，还可以间接促进嗜酸性粒细胞在气道内的浸润[20-21]。在动物模型中，哮喘小鼠肺内炎症细胞浸润、杯状细胞增生、气道阻力增加，其肺泡灌洗液中IL-17 水平高于正常小鼠[22-24]。上述炎症因子参与哮喘的发生发展，规律抗哮喘治疗后两者水平可降低至接近正常水平，其可作为评估哮喘控制水平的指标之一。

本研究结果显示，试验组患儿的呼吸道感染次数、哮喘急性发作次数、SABA 使用次数、住院次数均少于对照组，抗生素使用时间短于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），与相关文献结果一致[25]，提示联合应用脾氨肽口服冻干粉可以提高患儿免疫力，降低合并呼吸道感染的概率，减少因呼吸道感染诱发哮喘发作次数，利于哮喘的控制。本研究结果还显示，治疗6 个月后，试验组患儿的血CD3+、CD4+、CD8+水平高于治疗前和对照组治疗后，差异有统计学意义（P＜0.05），与相关文献结果一致[26]，提示联合用药有助于改善患儿细胞免疫失衡，提高免疫功能，减少呼吸道感染次数。另一方面，本研究结果也显示，治疗6 个月后，试验组患儿的血IgE、IL-6、IL-17 水平低于治疗前及对照组治疗后，差异有统计学意义（P＜0.05），与相关研究结果保持一致[27]，提示联合应用脾氨肽可以降低哮喘炎症因子水平，有助于哮喘症状的改善。上述结果证实了ICS 联合应用脾氨肽口服冻干粉在哮喘合并RRI 患儿治疗中的优势。

综上所述，ICS 联合应用脾氨肽口服冻干粉可以减少哮喘合并RRI 患儿哮喘急性发作次数、SABA 使用次数，提高哮喘控制水平，同时降低哮喘患儿外周血炎症因子水平，提高哮喘患儿免疫功能，值得临床推荐。本研究样本数量相对较少，需进行多中心联合研究验证本实验结果的可靠性，在以后的研究中，可进行双盲随机对照研究，进一步探索口服脾氨肽冻干粉的疗效、有效性及安全性。

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