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骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndrome，MDS）属于造血干细胞克隆性疾病，若不能及时采取有效治疗干预，易进展为急性白血病。近几年，越来越多的研究表明，高度甲基化与MDS 的发生、发展及转化为白血病密切相关[1]。因此去甲基化药物在MDS 治疗中具有良好的应用前景，但不同药物效果和安全性仍有一定差异[2]。地西他滨也叫做5-氮杂-2′-脱氧胞嘧啶核苷、5-氮杂-2′-脱氧胞苷酸，是一种天然2′-脱氧胞苷酸的腺苷类似物，能够抑制DNA 甲基转移酶，减少DNA 的甲基化，从而抑制肿瘤细胞增殖以及防止耐药的发生，是现阶段已知的最强的DNA 甲基化特异性抑制剂，适用于治疗MDS[3]。阿扎胞苷是唯一一款被证实可延长MDS 患者总生存期的去甲基化药物，也是唯一被NCCN 指南一类推荐用于中危-2、高危MDS 治疗的去甲基化药物[4]。本研究选取宜春市人民医院收治的60 例高危骨髓增生异常综合征患者作为研究对象，比较地西他滨与阿扎胞苷治疗高危骨髓增生异常综合征的效果，以期为临床用药的选择提供指导，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年1月～2020年1月宜春市人民医院收治的60 例高危MDS 患者作为研究对象，根据随机数字表法将其分为地西他滨组与阿扎胞苷组，每组各30 例。地西他滨组中，男17 例，女13 例；年龄32～68 岁，平均（50.25±6.83）岁；骨髓原始细胞比例6.51%～16.95%，平均（10.94±2.47）%。阿扎胞苷组中，男16例，女14 例；年龄33～69 岁，平均（50.37±6.75）岁；骨髓原始细胞比例6.48%～16.98%，平均（10.97±2.58）%。两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经宜春市人民医院医学伦理委员会审核及同意。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：均为初诊病例；患者符合《骨髓增生异常综合征中国诊断与治疗指南（2019年版）》[5]中高危MDS 诊断标准；经骨髓涂片细胞学检查和外周血涂片细胞分类计数、骨髓流式细胞学检查、染色体核型分析、骨髓活检、基因突变检测等实验室检查确诊；患者的肝肾功能正常，胆红素≤35 μmol/L，谷丙转氨酶或谷草转氨酶在正常值上限2 倍以下，血肌酐≤150 μmol/L；患者均签署知情同意书。排除标准：有全身活动性严重感染者；有恶性肿瘤病史者；有严重充血性心力衰竭或心肌梗死病史者；临床评估难以耐受化疗者；对本研究所用药物过敏者；伴有其他系统恶性肿瘤及精神病史者。

1.3 方法

地西他滨组患者给予注射用地西他滨（商品名：晴维可，正大天晴制药有限公司，国药准字：H20120066，生产批号：200501130，规格：25 mg）治疗，15 mg/m2，静脉滴注，d1～d5，28 d 为1 个疗程。

阿扎胞苷组患者给予注射用阿扎胞苷（商品名：维达莎，Baxter Oncology GmbH，国药准字：H20170238，生产批号：191117130，规格：100 mg）治疗，75 mg/m2，静脉滴注，d1～d7，28 d 为1 个疗程。

两组患者治疗期间均接受止吐、保肝、护胃、抗感染等支持治疗。均治疗6 个疗程。

1.4 观察指标及评价标准

比较两组患者治疗6 个疗程后的临床效果、毒副反应发生情况。

参照《血液病诊断及疗效标准》[6]进行疗效评价：完全缓解（CR）——症状体征完全消失，骨髓原始细胞比例≤5%；部分缓解（PR）——症状体征基本消失或明显改善，骨髓原始细胞比例＞5%，但较治疗前降低≥50%；未缓解（NR）——未达到上述标准。总反应率（ORR）=（CR +PR）例数/总例数×100%。

毒副反应参照美国国家癌症研究所制定的常见不良反应评价标准（NCI-CTCAE）[7]进行评估：0级——无不良反应；Ⅰ级——轻度不良反应，但不影响正常生活；Ⅱ级——中度不良反应，虽影响正常生活，但能够耐受；Ⅲ级——重度不良反应，反应强烈不能够耐受，需进行治疗；Ⅳ级——严重剧烈不良反应，危及生命。

1.5 统计学方法

采用SPSS 17.0 统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（

±s）表示，两组间比较采用t 检验；计数资料采用率表示，组间比较采用χ2 检验；等级资料采取秩和检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗6 个疗程后临床效果的比较

地西他滨组患者治疗6 个疗程后的ORR 高于阿扎胞苷组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表1）。

表1 两组患者治疗6 个疗程后临床效果的比较[n（%）]

2.2 两组患者毒副反应发生情况的比较

地西他滨组患者治疗期间骨髓抑制、中性粒细胞减少、血小板减少、红细胞减少情况优于阿扎胞苷组，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组感染情况比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表2）。

3 讨论

临床研究表明，高危MDS 进展为急性白血病的风险很高，该病发病机制复杂，临床上主要采取化疗或者支持治疗延长患者的生存时间[8]。近几年，越来越多的研究报道指出，高度甲基化在MDS 的发生、进展以及向白血病转化中均发挥着重要作用，使用去甲基化药物进行针对性治疗能够有效提高患者的预后[9-10]。地西他滨与阿扎胞苷是近几年被美国食品和药物管理局批准应用于MDS 临床治疗的去甲基化药物，二者均对MDS 有明确效果。但国内对于两药的疗效和安全性差异尚无明确定论。

本研究比较研究了阿扎胞苷、地西他滨对高危MDS 患者的治疗效果。阿扎胞苷的作用机制：阿扎胞苷是胞苷的5-氮杂类似物，属于抗肿瘤药物的一种。异常的DNA 甲基化使得调控政策细胞生长、分化、凋亡的关键基因失活，该药物在治疗的时候，利用了DNA 低甲基化活性和对骨髓中异常造血细胞的直接细胞毒作用，阿扎胞苷作为DNA 甲基转移酶抑制剂，在最大抑制DNA 甲基化浓度的时候，不会影响DNA的合成，细胞毒作用则能够杀伤包括正常生长控制机制失效的肿瘤细胞在内的快速分裂细胞。地西他滨的作用机制：通过磷酸化后直接掺入DNA，抑制DNA甲基化转移酶，从而引起DNA 低甲基化和细胞分化或凋亡来发挥抗肿瘤作用。该药物作为特异的DNA甲基化转移酶抑制剂，能够逆转DNA 的甲基化过程，进而诱导肿瘤细胞向正常细胞分化或诱导肿瘤细胞凋亡。国内有研究报道显示，阿扎胞苷、地西他滨在MDS 治疗中，较单纯支持治疗效果更为显著，能够有效延长OS[11-12]。也有部分专家对阿扎胞苷与地西他滨在MDS 化疗中的效果和安全性进行了验证，认为其在提高治疗效果、降低白血病转化率方面效果显著[13-14]。本研究结果显示，地西他滨组患者治疗6 个疗程后的ORR 高于阿扎胞苷组，差异有统计学意义（P＜0.05），提示地西他滨在治疗高危MDS 方面效果优于阿扎胞苷。而在安全性方面，地西他滨组患者治疗期间骨髓抑制、中性粒细胞减少、血小板减少、红细胞减少情况优于阿扎胞苷组，差异有统计学意义（P＜0.05），提示地西他滨会增加毒副反应发生风险。MDS发病的时候，患者多并发症较多，治疗难度也比较大。对于MDS 的治疗，主要是对症处理，针对合并感染的情况进行抗感染治疗，出现贫血、血小板减少的时候进行输血治疗。已有研究认为，MDS 的发生，和DNA异常甲基化造成抑癌基因沉默表达有关[15]。一定剂量的地西他滨可以抑制甲基化转移酶活性、DNA 甲基化水平下降，达到治疗效果。通过联合治疗，可以改善预后，达到较好的治疗效果。受病例研究时间限制，未能观察到患者的远期疗效，下一步将继续扩大样本量，研究远期治疗效果。

表2 两组患者毒副反应发生情况的比较[n（%）]

综上所述，地西他滨治疗高危MDS 的效果优于阿扎胞苷，但会增加毒副反应风险，临床用药需谨慎选择。

[参考文献]

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