难治性精神分裂症（treatment-resistant schizophrenia，TRS）是一种常见的、较难治愈的精神类疾病，对多数药物具有抵抗性，难以取得预期的治疗效果[1]。随着人们对该类疾病的深入研究，多种新型抗精神药物逐渐应用于临床，具有疗效明确、安全性高等多种优点[2]。奥氮平的应用有助于改善患者症状，但由于多数患者合并有高血压、糖尿病等多种基础性疾病，治疗效果不显著，且可能对患者心脏产生不良影响[3]。齐拉西酮是一种新型抗精神药物，对缓解阴性TRS、阳性TRS 症状均有良好效果，且能有效改善患者认知功能，引起不良反应的概率较小[4]。因此，本研究通过齐拉西酮联合奥氮平治疗TRS 患者，评估其效果及安全性，以期寻找一种可靠有效的治疗方法，现报道如下。

选取2018年3月～2019年12月于枣庄市精神卫生中心和菏泽市第三人民医院确诊的72 例TRS患者作为研究对象，根据随机数字表法将患者分为对照组、观察组，每组各36 例。对照组中，男17 例，女19 例；年龄21～64 岁，平均（45.13±10.77）岁；病程4～29 个月，平均（19.63±1.56）个月。观察组中，男16 例，女20 例；年龄23～65 岁，平均（44.97±11.27）岁；病程5～30 个月，平均（20.14±1.73）个月。两组患者的一般临床资料比较，差异均无统计学差异（P＞0.05），具有可比性。本研究经菏泽市第三人民医院医学伦理委员会批准，患者及其家属均签署知情同意书。

纳入标准：符合《中国精神障碍分类与诊断标准第三版（精神障碍分类）》[5]中相关诊断标准，同时符合Kane[6]定义TRS 标准；过去5年内经相关抗精神类药物治疗均未取得较好效果。

排除标准：相关药物过敏史；近1 个月内有其他抗精神类药物服用史；合并严重心肝等重要脏器功能异常；合并心律失常、心肌酶水平异常；存在酗酒等不良嗜好；有严重伤人、自残等倾向。

对照组患者给予奥氮平（江苏豪森药业集团有限公司，国药准字H20010799，生产批号：20150311，规格：5 mg×28 片）治疗，饭后口服，10 mg/次，1 次/d，连续治疗3 个月。观察组患者在对照组的基础上加用齐拉西酮（江苏恩华药业股份有限公司，国药准字H20061142，生产批号：20151016，规格：20 mg×20 片）治疗，治疗初期，20 mg/次，根据患者症状及临床需要逐步将剂量增至80 mg/次，连续治疗3 个月。

1.4.1 症状严重程度评估 采用阳性与阴性症状量表（PANSS）于治疗前及治疗3 个月后对患者症状严重程度进行评估。该量表分为一般精神评分、阳性评分和阴性评分，一般精神评分16 项，得分16～112 分，阳性评分和阴性评分各7 项，得分均为7～49 分，最后得分=（阳性得分-阴性得分）+一般精神评分得分，分值越高表明症状越严重。

1.4.2 治疗总有效率评估 根据PANSS 评估结果，显著：治疗3 个月后PANSS 评分下降超过50%；有效：治疗3 个月后PANSS 评分下降在30%～50%范围内；无效：治疗3 个月后PANSS 评分下降低于30%或基本无改善。总有效率=（显著+有效）例数/总例数×100%[7]。

1.4.3 认知功能评估 治疗前及治疗3 个月后采用韦氏记忆量表（WMS）和连线测试（TMT）评估患者认知功能。WMS 评估包括长时、短时、瞬时记忆三项测试，总分100，得分越高则认知功能越佳；TMT 测试包括TMT A 及TMT B 两项，每项100 分，得分越高则认知障碍越严重。

1.4.4 不良反应发生情况 记录治疗期间患者发生流涎、头晕头痛、嗜睡、便秘、癫痫情况，计算不良反应总发生率。

采用SPSS 22.0 统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用t 检验；计数资料采用率表示，组间比较采用χ2 检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

观察组患者的治疗总有效率（91.67%）高于对照组（72.22%），差异有统计学意义（P＜0.05）（表1）。

表1 两组患者治疗总有效率的比较[n（%）]

治疗前，两组患者的WMS 评分、TMT 评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者的WMS 评分均高于治疗前，TMT 评分均低于治疗前，且观察组患者的WMS 评分高于对照组，TMT 评分低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

表2 两组患者治疗前后认知功能的比较（分，±s）

两组均未发生癫痫情况。对照组患者的不良反应的总发生率为27.78%，观察组为19.44%，两组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表3）。

表3 两组患者不良反应发生情况的比较[n（%）]

TRS 严重影响患者的身心健康，并对患者家属的心理健康、人身安全造成一定影响，加重家庭及社会负担。因此，寻找一种可靠且有效的药物治疗TRS 具有重要意义。TRS 发病机制较为复杂，多项研究表明其与5-羟色胺（5-HT）和多巴胺异常密切相关[8-9]。奥氮平对5-HT 具有较强的亲和力，但在治疗过程中，患者易表现为强镇静作用，并伴有流涎、头晕头痛、嗜睡等多种不良反应，同时患者食欲增加而活动减少，对血糖、血脂、血压稳定性造成影响[10]。

齐拉西酮属于第二代非典型抗精神药物，对5-HT、多巴胺、α1-肾上腺素受体等亲和性较强，可减少上述激素的再摄取，以达到治疗TRS 患者阴性、阳性症状的目的[11]。此外，齐拉西酮可有效抑制患者食欲，对患者的体重和糖代谢等影响较小，服用后几乎无锥体外系反应[12]。

本研究结果显示，观察组患者的治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组患者治疗后的WMS 评分均高于治疗前，且观察组高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），与滕军波等[13-14]研究结果相一致。对照组疗效较差，这可能是由于奥氮平治疗疾病时所需剂量较大，且服用后见效慢，需要较长时间才能发挥药效[15]。而齐拉西酮的肠道吸收性较好，用药后患者血液齐拉西酮浓度可在短时间内达到峰值，见效更快[16]。两组患者治疗后的TMT 评分均低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）； 且两组患者的不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。提示在奥氮平治疗的基础上加用齐拉西酮可显著改善患者症状及认知功能，提高疗效，且不会增加不良反应总发生率。分析其原因：可能是由于两种药物的联用对5-HT、多巴胺再摄取的抑制作用进一步得到加强，从而达到控制疾病的效果[17-19]。另外朱桂东等[20]研究发现，齐拉西酮与奥氮平联合治疗可在一定程度上改善星形胶质细胞功能，继而改善患者神经损伤，本研究尚未对此进行方面内容进行探讨，有待于今后深入研究，以阐明相关机制。

综上所述，齐拉西酮联合奥氮平治疗TRS 的效果较好，可有效控制患者临床症状，显著改善患者认知功能，具有较高的安全性，值得临床推广应用。

[1]刘爽，庞羽，李刚.氯普噻吨联合氟哌啶醇治疗难治性精神分裂症的临床研究[J].现代药物与临床，2020，35（8）：1562-1565.

[2]Rakitzi S，Georgila P.Integrated Psychological Therapy and Treatment-Resistant Schizophrenia：Initial Findings[J].Psychiatry，2019，82（4）：354-367.

[3]沈文婧，高威，岳静，等.小剂量氨磺必利配合奥氮平对难治性精神分裂患者睡眠及认知功能影响研究[J].中国药师，2019，22（1）：102-105.

[4]滕良峰，汪丽.齐拉西酮联合无抽搐电休克治疗难治性精神分裂症的临床效果[J].当 代医学，2020，26（29）：156-157.

[5]中华医学会精神病学分会.中国精神障碍分类与诊断标准第三版（精神障碍分类）[J].中华精神科杂志，2001，34（3）：184-188.

[6]Kane JM.Treatment-resistant schizophrenic patients[J].J Clin Psychiatry，1996，9（1）：35-40.

[7]张艳.氯氮平联合氨磺必利对难治性精神分裂症患者PANSS、TESS 评分的影响[J].现代诊断与治疗，2020，31（3）：366-367.

[8]吴兴曲，贾婷，禹晓东，等.氯氮平联合阿立哌唑治疗难治性精神分裂症的临床效果及对糖脂代谢和胰岛素抵抗的影响[J].解放军医药杂志，2019，31（10）：71-75.

[9]Vanes LD，Mouchlianitis E，Collier T，et al.Differential neural reward mechanisms in treatment-responsive and treatment-resistant schizophrenia[J].Psychol Med，2018，48（14）：2418-2427.

[10]刘宏明，王建，陈盛阳.四种药物治疗精神分裂症的疗效与经济学评价[J].中国医院用药评价与分析，2020，20（7）：821-823.

[11]郎小娥，薛晓燕，侯鑫，等.低剂量齐拉西酮联合低剂量舍曲林治疗难治性精神分裂症的疗效和安全性研究[J].中西医结合心脑血管病杂志，2020，18（9）：1451-1456.

[12]魏玲，龚飞中，熊生杰，等.齐拉西酮与奥氮平对女性精神分裂症患者阴、阳性症状与内分泌代谢的影响[J].国际精神病学杂志，2019，46（1）：106-108.

[13]滕军波，吕斌军，牛凯.齐拉西酮联合奥氮平治疗难治性精神分裂症的效果及对患者认知功能、血清白蛋白、尿酸、总 胆红素的影响[J].中国基 层医药，2020，27（16）：2025-2027.

[14]杨富菊.奥氮平与齐拉西酮对精神分裂症患者阳性与阴性症状量表、副反应量表评分及疗效的影响比较[J].实用临床医药杂志，2017，21（1）：156-158.

[15]Boland X，Chhabra P.Dramatic Weight Loss Following Addition of Aripiprazole to Olanzapine in a Patient With Treatment-resistant Schizophrenia：A Case Report[J].J Psychiatr Pract，2019，25（2）：135-138.

[16]刘伟，雷雨.齐拉西酮联合六味地黄丸治疗老年精神分裂症的效果[J].中国老年学杂志，2020，40（8）：1691-1693.

[17]曹峰，谢渭根.奥氮平与齐拉西酮治疗精神分裂症的疗效及对糖脂代谢的影响[J].中华全科医学，2020，18（2）：217-219.

[18]宋新虹，贺守彬.齐拉西酮治疗奥氮平致体重增加精神分裂症患者的效果和安全性[J].中国当代医药，2019，26（1）：91-93，97.

[19]付飞，陈汉波.奥氮平联合齐拉西酮对老年重度精神分裂症患者血清学指标和认知功能的影响探讨[J].中国医学创新，2019，16（24）：32-35.

[20]朱桂东，宋清海，徐伟杰，等.齐拉西酮联合奥氮平对老年难治性精神分裂症患者症状及血清瘦素和脑源性神经营养因子水平的影响[J].中国慢性病预防与控制，2019，27（3）：219-222.

Effect and safety of Ziprasidone combined with Olanzapine in the treatment of treatment-resistant schizophrenia

CAO Bao-rui1 CHEN Jia-min1 MA Qing2▲
1.Zaozhuang Mental Health Center, Shandong Province, Zaozhuang 277000, China; 2.Heze Third People′s Hospital,Shandong Province, Heze 274000, China

[Abstract]Objective To investigate the effect and safety of Ziprasidone combined with Olanzapine in the treatment of treatment-resistant (TRS).Methods A total of 72 TRS patients diagnosed at Zaozhuang Mental Health Center and Heze Third People′s Hospital from March 2018 to December 2019 were selected as the research objects.According to the random number table method, the patients were divided into the control group (Olanzapine treatment) and the observation group (Ziprasidone treatment based on the control group), with 36 cases in each group.Before treatment and after 3 months of treatment, the positive and negative symptom scale (PANSS) was performed to assess the severity of symptoms in patients, and the total effective rate was calculated based on the PANSS score.The Wechsler memory scale(WMS) and trail making test (TMT) were used to evaluate the patients′ cognitive function.The total incidence of adverse reactions was compared between the two groups.Results The total effective rate of treatment in the observation group (91.67%) was higher than that in the control group (72.22%), with statistically significant difference (P＜0.05).After treatment, the WMS scores of the two groups were higher than those before treatment, and the WMS score in the observation group was higher than that in the control group, with statistically significant differences (P＜0.05).The TMT scores of the two groups were lower than those before treatment, and the TMT score in the observation group was lower than that in the control group, with statistically significant differences (P＜0.05).The total incidence of adverse reactions such as salivation, dizziness, headache, drowsiness, constipation and epilepsy in the control group was 27.78%, and 19.44% in the observation group, there was no significant difference between the two groups (P＞0.05).Conclusion The combination of Ziprasidone and Olanzapine has a good effect in the treatment of TRS, which significantly improves the cognitive function of patients without increasing the total incidence of adverse reactions.

[Key words]Treatment-resistant schizophrenia; Ziprasidone; Olanzapine

[中图分类号]R749

[文献标识码]A

[文章编号]1674-4721（2021）4（a）-0113-04

[作者简介]曹保瑞（1985-），男，本科，主治医师，研究方向：精神疾病与精神卫生

（收稿日期：2020-10-27）