Article Info

美国国立综合癌症网络（national comprehensive cancer network，NCCN）的指南（2018 版）关于癌因性疲乏（cancer-related fatigue，CRF）将其定义为：一种痛苦的、持续的、主观的、有关躯体、情感或认知方面的疲乏感或疲惫感，与近期活动量不符，与癌症或癌症的治疗有关，并且妨碍日常生活，常常导致患者生命质量下降[1]。流行病学调查显示，肿瘤患者确诊时，约40%的患者存在疲乏，接受放化射治疗的患者可高达80%～90%[2]。当前，国内外对CRF 没有明确的治疗方案，NCCN 提出并鼓励采用替代补偿疗法[1]。

灸法是中医重要的适宜技术，也属于替代补偿疗法之一。CRF 属于中医“虚劳”范畴，以五脏虚为主要表现，须遵循“虚则补之”的治则[3]。同时，吴焕淦教授等[4]在973 项目“灸法作用的基本原理与应用规律研究”，提出灸法具有温补效应，临床应用也显示有一定的疗效[5]。虽Lee 等[6]在2014年已在此领域做了相关的探讨，但仅纳入4 篇中文文献系统评价，且质量不高。高质量的系统评价才可作为循证医学的最佳证据[7]。近年来，出现较高质量灸法对CRF 患者的双盲随机试验研究[8-9]。因此有必要再次系统评价灸法对CRF 患者的疗效及安全性，以期为此类患者提供更好证据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准依据PICOS原则，纳入标准如下。①研究对象：病理诊断为恶性肿瘤，处于疲乏状态，不限制年龄、性别、种族、癌症类型、癌症严重程度、癌症持续时间和疲劳程度，不限制患者的临床状态（治疗期、治疗间期）。②干预措施：试验组实施灸法或灸法联合其他疗法，不限灸法类型，不限灸量、疗程，穴位明确固定。③对照组实施常规治疗、安慰对照或需与试验组联合疗法一致的其他疗法。④结局指标：主要结局指标包括CRF、生活质量；次要结局指标包括不良事件。⑤研究类型：纳入随机对照试验（RCT），无论盲法与否，不限发表类型和语种。

1.1.2 排除标准 ①重复发表的文献；②报告数据不完整，且联系作者未果的文献；③数据错误的文献。

1.2 检索策略

两名评价员独立采取电子数据库检索、追溯检索方式，电子数据库检索时间均从各个数据库建库至2020年7月26日，检索语言不限，包括Cochrane Central Register of Controlled Trials（CENTRAL）、PubMed、EMbase、Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature（CINAHL）、Web of Science 核心合集、中国知网（CNKI）、万方科技期刊全文数据库（WanFang）、维普（VIP）、中国生物医学文献数据库（CBM）9 个数据库。检索采用自由词与主题词、关键词结合的方法，中文检索词：灸法、癌、肿瘤、疲劳、虚劳等；英文检索词：moxibustion、moxa、neoplasms、cancer、fatigue、CRF等。此外，根据已发表的综述和本研究已纳入文献的参考文献为线索，追溯查找可能符合本研究纳入标准的文献。

1.3 文献筛选、资料提取与质量评价

1.3.1 文献筛选与资料提取根据纳入标准和排除标准，首先对文献题目和摘要进行阅读，排除不合格文献后，再进行逐篇全文阅读。资料提取由2 名评价者，使用统一的资料提取表，独立提取，具体信息有：①文献基本信息；②方法学质量；③研究对象特征；④干预措施；⑤结局指标。意见不一致时双方讨论或由第3位研究者协助解决最终达到共识。

1.3.2 纳入文献的质量评价采用Cochrane 协作网提供的Review Manager（Rev Man）5.3 统计软件中的“偏倚风险评估”工具对纳入的文献进行方法学质量及偏倚风险评价[10-11]，评价内容包括：①随机序列的产生；②是否分配隐藏；③对受试者和干预者是否施盲；④对结果评价者是否施盲；⑤结果数据的完整性；⑥是否选择性报告研究结果；⑦是否有影响试验真实性的其他偏倚来源。每个评价内容采用“低风险”“不清楚”“高风险”来具体评价。全程由两名评价者独立进行，对结果进行核对。如发生异议则双方讨论或由第3 名研究者协助解决，达到共识。

1.4 统计学方法

采用Rev Man 5.3 软件进行统计分析。二分类资料将以相对危险度（relative risk，RR）表示，连续变量则采用均数差（mean difference，MD）或标准化均数差（standardized mean difference，SMD）表示，二者都将给出95%可信区间（confidence intervals，CI），对纳入研究结果间的异质性采用χ2 检验，当I2＜75%时，采用固定效应模型进行合并分析；当I2≥75%时，使用亚组分析或敏感性分析尽可能找出异质性的来源，如仍无法消除异质性，但具有临床一致性，则采用随机效应模型进行分析并谨慎解释结果。若数据不能合并分析时，则采用描述性分析。采用倒漏斗图对文章潜在的发表偏倚进行分析[12]。

2 结果

2.1 文献检索结果

根据检索策略共可以搜集到764 篇，经查重剩余508 篇。通过阅读题目、摘要及全文，按照纳入排除标准，最后得到合格文献18 篇[5,8-9,13-27]，其中中文文献17 篇[5,9,13-27]，英文文献1 篇[8]。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程及结果

表1 纳入研究的基本特征

试：试验组；对：对照组；CRF：癌因性疲乏；QOL：生活质量；PFS：Piper 疲乏量表；BFI：简易疲乏量表；CFS：癌症疲乏量表；SF-36：健康调查简表；KPS：行为表现量表；FACT-G：癌症患者生命质量测定量表；EORTC QLQ-C30：癌症患者生命质量测定量表

2.2 纳入研究的基本特征与质量评价

2.2.1 纳入研究的基本特征纳入研究的基本特征见表1，共有1312 例研究对象，均为中国人。研究对象中肺癌、胃癌、乳腺癌患者较多[5，8，14-16，18，20-27]；有经过放化疗、免疫治疗、手术治疗的研究13 篇[5，8，14，16，18-23，25-27]，未提及的研究5 篇[9，13，15，17，24]；纳入研究中，试验组在常规护理的基础上，有8 篇研究[14，16-17，19，23-24，26-27]采用艾灸治疗，4 篇研究[18，20-22]采用麦粒灸治疗，4 篇研究[5，13，15，25]采用药灸治疗，2 篇研究[8-9]采用红外激光灸治疗；所有研究均报告了疲乏情况，其中10 篇研究[13-18，20，22，24-25]报告了生活质量；只有5 篇研究[8，17-18，24，26]报道了不良反应；只有1 篇研究[8]有随访。

2.2.2 纳入研究的方法学质量纳入研究的方法学质量信息详见表2。

2.3 Meta 分析结果

2.3.1 CRF 共有15 篇研究[8-9，13-20，22，24-27]（n=1040）报道了灸法治疗后CRF 水平，各研究间有统计学异质性（I2＝83%，P＜0.000 01），固定效应模型Meta 分析结果显示：试验组灸法疗效高于对照组，更好缓解患者CRF[SMD=-1.30，95%CI（-1.44，-1.16），P＜0.000 01]（图2）。

对施灸方法进行亚组分析，结果显示：各亚组的差异均有统计学意义，其中麦粒灸效果最强[SMD=-1.72，95%CI（-2.11，-1.34），P＜0.000 01]（图2），且随机效应Meta 分析结果显示与上述结果数值变化不大。

对量表进行亚组分析，结果显示：异质性减少，差异仍有统计学意义（P＜0.0001）（表3）。

敏感性分析，去除张敏[22]研究，发现CRF 得分异质性显著降低，从I2＝77%降低到I2＝1%，剩余数据合并结果为[SMD=-1.39，95%CI（-1.84，0.94），P＜0.000 01]，差异仍有统计意义。敏感性分析，去除谢婷婷[26]研究，发现CRF 得分异质性显著降低，从I2＝90%降低到I2＝0%，剩余数据合并结果为[SMD=-0.97，95%CI（-1.19，0.74），P＜0.000 01]，差异仍有统计意义。

表2 纳入研究的方法学质量

2.3.2 生活质量共纳入9 篇研究[13-17，20，22，24-25]（n=572）报道了灸法治疗后生活质量水平，各研究间有统计学异质性（I2＝87%，P＜0.000 01），随机效应模型合Meta分析结果显示：试验组灸法疗效高于对照组，更能明显改善患者生活质量[SMD=1.39，95%CI（0.87，1.90），P＜0.000 01]（图3）。

应用量表进行亚组分析，结果显示：异质性减少，但差异有统计学意义（P＜0.000 01）（表4）。

2.3.3 其他因干预前后的结果采用对比图[5]表示，疲乏缓解程度采用例数表示[21，23]，其数据无法进行合并Meta 分析，但其各自的结果显示：试验组灸法疗效高于对照组，能缓解CRF。

2.3.4 不良反应 5 篇研究[8，17-18，24，26]具体报道了不良反应，其中2 篇[17，26]报道了试验过程中未出现不良反应事件，2 篇[18，24]报道了3 例患者在施灸过程中出现小水泡，均未经特殊处理后自然吸收，还有1 篇[8]报道3例患者出现了轻度红斑，未经特殊处理后自行恢复。

2.4 发表偏倚评估

由于各灸法类型纳入的文献数均低于10 篇，故不宜做倒漏斗分析[12]。

图2 不同灸法的CRF 疗效Meta 分析

3 讨论

3.1 灸法对CRF患者的影响

本系统评价结果表明，灸法能有效缓解CRF 患者的疲乏感、改善生活质量，应用施灸方法进行亚组分析的同时还提示麦粒灸效果最好，药灸次之，红外激光灸与艾灸作用相当，但红外激光灸效果最弱。同时CRF 得分不论采用固定效应模型或随机效应模型，结果几乎无变化，表明各施灸方法疗效稳定且可信高。

CRF 贯穿于患者治疗期与治疗间期，成为当今癌症患者“最重要却无法治疗的症状”[28]，制约着患者治疗的效果，也严重影响患者的生命质量[29]。研究表明CRF 与肿瘤坏死因子-α，白介素（IL）-1β，IL-6，IL-2水平相关[30]。本病属于中医的虚劳范畴，是以脏腑亏损，气血阴阳虚衰，久虚不复成劳为主要病机[3]，治则为“虚则补之”。现代研究表明，灸法能通过调节免疫、调控神经内分泌等方面，提高化疗患者血清集落刺激因子（CSF）、IL-2 水平并降低肿瘤坏死因子-α 水平，或调节脑皮质IL-Iβ、IL-2、IL-6 mRNA 和蛋白表达，从而减轻化疗的毒副作用，有利于缓解CRF[31-32]。且中医认为，灸法具有温阳补虚的功效，“阳气者，温分肉，肥腠理”，能够改善疲乏。同时通过施灸方法的亚组分析，本研究发现麦粒灸效果最好，其看似表浅，如同针刺，却具有作用精准、温热力深透的特性，被称为“小刺激，大反应”[33-34]。药灸效果较好，可能与其还具备独特的药理作用有关。红外激光灸组与艾灸组疗效相似，也提示用红外激光灸代替艾灸，可以弥补灸法的烟雾刺激、他人操作不便等不足[35]，但效果最弱，提示可能仍需改进。

表3 癌因性疲乏的亚组Meta 分析结果汇总

Piper 量表：Piper 疲乏量表；BFI 量表：简易疲乏量表；“-”表示无数据

图3 生活质量的Meta 分析

本研究发现大部分文献的研究对象肿瘤类型、分期各不相同，治疗方案也有差异，可能会影响结果分析，提示应制定更为严格规范的研究对象纳入标准，统一研究对象的肿瘤类型等，提高研究结果的可信度。

施灸穴位主要有足三里、三阴交、气海、关元与五脏六腑之腧穴，足三里为强壮保健要穴，三阴交是肝、脾、肾三条阴经的交会穴，起到和胃降浊、疏肝健脾、交通心肾的作用，关元气海能培肾固本、补益元气，且这些穴位均具有补气养血，发挥补虚作用，可与灸法共同发挥作用缓解CRF[14，16，24]。

本研究应用评价量表进行亚组分析，异质性明显降低，结果统计仍有意义，但这可能与量表单维度、多维度及评分计算方法不同等有关[19]，提示尽量统一评价量表。或增加客观性指标，减少主观评价的偏倚。而其中孙春[14]、李红梅等[27]均采用艾灸疗法且使用BFI量表进行测评，其随机或固定模型异质性均一致且异质性较大，可能与其干预时间差异较大有关。

在敏感性分析中分别去除张敏[22]、谢婷婷[26]研究，异质性均显著降低，可能与其每天18 壮/穴、2 次/d 施灸，频率高，灸量大、刺激强有关。因无法进行定量分析的研究[5，21，23]，也均指出了灸法对改善患者CRF 的临床疗效较好。对于灸法的不良反应，均为轻度损伤且未经处理可自行吸收，提示灸法安全性较好。

表4 生活质量的亚组Meta 分析结果汇总

KPS 量表：Karnofsky 功能状态评分标准量表；“-”表示无数据

3.2 本研究的局限性

①本研究只纳入了公开发表的中英文文献，可能出现发表偏倚；②纳入研究对象均为中国人，存在一定的局限性；③施灸干预措施不够统一，缺乏客观性指标评价；④纳入文献中只有一个研究报道随访，因此无法具体判断长期疗效。

4 小结

综上所述，当前证据显示，灸法能有效改善患者的CRF，提高生活质量，安全性较好，值得临床推广应用。受纳入研究数量和质量的限制，上述结论尚待更多高质量研究予以验证。

[参考文献]

[1]谢晓东，张潇宇.癌因性疲乏最新进展-NCCN（2018 版）癌因性疲乏指南解读[J].中国肿瘤临床，2018，45（16）：817-820.

[2]Koornstra RH，Peters M，Donofrio S，et al.Management of fatigue in patients with cancer-a practical overview[J].Cancer Treat Rev，2014，40（6）：791-799.

[3]周仲瑛.中医内科学[M].北京：中国中医药出版社，2007：428.

[4]吴焕淦，胡玲，沈雪勇，等.灸法作用的基本原理与应用规律研究[C].//上海针灸杂志编辑部.2011 灸法作用的基本原理与应用规律研讨会论文集.2011：1-4.

[5]卢璐，李薇晗，郭小川，等.雷火灸治疗乳腺癌化疗患者气虚型癌因性疲乏的临床研究[J].针刺研究，2018，43（2）：110-113.

[6]Lee S，Jerng UM，Liu Y，et al.The effectiveness and safety of moxibustion for treating cancer-related fatigue：a systematic review and meta-analyses[J].Support Care Cancer，2014，22（5）：1420-1459.

[7]黄崇斐，拜争刚，吴淑婷，等.定性系统评价的撰写方法介绍[J].中国循证医学杂志，2015，15（9）：1106-1111.

[8]Mao H，Mao JJ，Guo M，et al.Effects of Infrared Laser Moxibustion on Cancer-Related Fatigue：A Randomized，Double-Blind，Placebo-Controlled Trial[J].Cancer，2016：3667-3672.

[9]沈晓凝.10.6 μm 红外灸治疗癌性疲劳的随机临床对照试验[J].全科医疗和社区护理，2018，39（12）：16-18.

[10]Cochrane 系统评价干预手册[EB/OL].[2017-06-13].http：//training.cochrane.org/handbook.

[11]Higgins JP，Green S.Cochrane handbook for systematic reviews of interventions（version5.2.0）[EB/OL].[2017-06-13].http：//handbook.cochrane.org./cochrane.org/handbook.

[12]刘鸣.系统评价、Meta-分析设计与实施方法[M].北京：人民卫生出版社，2017：21-23.

[13]陈洁，马倩，张玉玲.神阙灸对晚期肿瘤患者癌因性疲乏的疗效[J].中国临床研究，2019，32（1）：133-135.

[14]孙春.艾灸治疗癌因性疲乏的临床研究[D].合肥：安徽中医药大学，2018.

[15]梁虹，杨丽燕，易展，等.背俞穴隔药饼灸干预肺癌癌因性疲劳患者的临床研究[J].时珍国医国药，2018，29（5）：1117-1118.

[16]江淑聘，肖志伟.系统护理干预配合四花灸法对中晚期乳腺癌患者癌因性疲乏的临床研究[J].中医药导报，2018，24（13）：111-113.

[17]许晓洲，祝永福，夏黎明.艾灸治疗脾肾亏虚型癌因性疲乏临床研究[J].中医药临床杂志，2017，29（5）：712-715.

[18]谢壁元.麦粒灸对晚期非小细胞肺癌化疗相关癌因性疲乏的临床观察[D].广州：广州中医药大学，2017.

[19]曹莹.穴位艾灸对宫颈癌同步放化疗患者癌因性疲乏的影响效果研究[D].南京：南京中医药大学，2017.

[20]张雪，黄文娟，徐天舒.麦粒灸对恶性肿瘤患者癌因性疲乏及生活质量的影响[J].上海针灸杂志，2016，35（6）：659-662.

[21]霍雨佳，徐天舒.麦粒灸对肿瘤化疗患者癌性疲乏的临床疗效观察[J].针灸临床杂志，2016，32（12）：4-8.

[22]张敏.麦粒灸对乳腺癌化疗所致癌因性疲乏及血液学改变干预作用的临床观察[D].南京：南京中医药大学，2014.

[23]于蕾，景年财，杨吉利，等.癌因性疲乏的临床特征分析及艾灸治疗的效果观察[J].中国医药指南，2012，10（31）：591-593.

[24]覃霄燕.温灸法治疗癌因性疲乏的临床研究[D].广州：广州中医药大学，2012.

[25]苏谨.雷火灸对气虚型非小细胞肺癌患者癌因性疲乏的影响[J].上海针灸杂志，2020，39（3）：325-329.

[26]谢婷婷.隔姜灸足三里在乳腺癌术后化疗患者癌因性疲乏中的应用效果[J].慢性病学杂志，2019，20（11）：1678-1679，1682.

[27]李红梅，韩艳，刘新芸，等.艾灸护理对晚期卵巢癌术后化疗患者气虚型癌因性疲乏的护理效果[J].临床医学研究与实践，2019，4（32）：163-165.

[28]林允照.癌因性疲乏研究进展[J].浙江预防医学，2014，25（8）：796-799.

[29]成琴琴，谌永毅，刘翔宇，等.癌因性疲乏对鼻咽癌患者放疗期间生命质量的影响[J].中国护理管理，2015，15（12）：1463-1467

[30]Bower JE.Cancer-related fatigue——mechanisms，risk factors，and treatments[J].Nat Rev Clin Oncol，2014，11（10）：597-609.

[31]张去飞，李丽霞，林国华，等.直接灸四花穴对肺癌化疗患者细胞因子的影响[J].中国针灸，2013，33（3）：207-210.

[32]裴建，魏海，刘起外，等.艾灸“大椎”对荷瘤小鼠脑皮质白介素（IL）-Iβ、IL-2/IL-6 mRNA 及蛋白表达的影响[J].针剌研究，2010，35（4）：243-249.

[33]王玲玲.麦粒灸传薪集[M].北京：人民卫生出版社，2012.

[34]张会芳，田沛，王玲玲.王玲玲教授针灸学术思想及临床经验介绍[J].新中医，2013，45（4）：210-212.

[35]沈雪勇，费伦，吴耀持，等.特定波段红外灸对放化疗肿瘤患者升白细胞作用观察[J].上海针灸杂志，2015，24（4）：1-3.