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肺癌是导致全球男性癌症患者死亡的主要原因，女性癌症患者死亡的第二大原因。据国际癌症研究中心（International Agency for Research on Cancer，IARC）的数据报告，2018年全球新增肺癌病例209.4 万，死亡176.1 万，其发病率及死亡率分别占全部癌症的11.6%和18.4%[1]。人类的健康与生活环境息息相关，各种自然或人为活动产生的致癌物释放到环境中，均可能对人类的健康造成有害影响。空气中常见的致癌物，如：细微颗粒物（particulate matter，PM）、二氧化硅（SiO2）、氮氧化合物（NOx）和多环芳烃（polycyclic aromatic hydrocarbons，PAHs）等，均可对呼吸系统造成不同程度的损害。机体长期处于污染环境下，可引起慢性炎症反应，导致细胞氧化损伤[2]。核转录因子（nuclear factor-kappa B，NF-κB）是一种控制DNA 转录的蛋白复合体，其在炎症反应、免疫调节、基因转录、细胞恶性转化及肿瘤增殖等生物学活动中都具有至关重要作用[3]。本文将对NF-κB在空气污染相关肺癌中的研究进展作一综述。

1 空气致癌物与肺癌

人类活动是造成环境污染的主要原因之一，工业生产及交通运输等社会行为通常伴随着大量有害物质的产生及排放，如：PM、石棉（主要成分为纳米级SiO2）、NOx、PAHs、二氧化硫（SO2）、甲醛（CH2O）等。流行病学研究指出，空气污染可对人类呼吸及心血管系统产生负面影响[4]。

根据2002年世界卫生组织（World Health Organization，WHO）估计，空气污染中的PM 每年可导致大约80 万人死亡。相关研究表明[5]，10 μg/m3 的PM2.5相对风险比（relative risks，RR）为1.14～3.40，而相同浓度的SO2 及NOx 的RR 分别为1.00～4.20、1.11～2.70。另一项研究结果显示[6]，2010年7%的气管、支气管恶性肿瘤是由于PM2.5 所致。因此，室外空气污染也被IARC 列为Ⅰ类致癌物。

吸烟是公认的肺癌致病因素之一，但亚洲非吸烟女性的肺癌发病率却正在逐年增加。在我国云南省的宣威地区，当地女性几乎不吸烟，但女性肺癌的发病率及死亡率却始终高于全国平均水平。其原因是当地人群生活中普遍使用燃煤进行烹饪、取暖及照明等，释放出高浓度的致癌物质造成室内外空气污染。已有研究证实，宣威地区女性肺癌高发与室内煤燃烧产生的多环芳烃等污染物有关[7]，因此，宣威地区肺癌是研究室内外空气污染与肺癌发生发展的理想模型。然而，由于空气中致癌物种类繁多、作用机制复杂等多种原因，空气污染物的致癌机制尚未完全清楚。因此，探讨空气污染导致肺癌发生发发展的分子机制非常重要。

2 NF-κB

1986年Sen 等发现了一种能与活化的B 细胞中Kappa 轻链基因增强子结合的蛋白质，并将其命名为NF-κB。NF-κB 几乎在所有细胞中均有表达，且在调节多种细胞功能中起至关重要的作用。NF-κB 转录因子共有五个家族成员：NF-κB1、NF-κB2、RelA、RelB、c-Rel[8]。其中，NF-κB1 包括p50 及其前体p105，NFκB2 包括p52 及其前体p100。由于这两个蛋白不包含反式激活结构域（transactivation domains，TADs），因此其可以在与DNA 结合时抑制转录。Rel A、Rel B 和c-Rel 均具有成熟的TADs，其中RelA 可调节免疫应答，并与肺癌在内的多种癌症的发生有关[9]。上述五种蛋白可形成多种二聚体，不同的NF-κB 二聚体对DNA 序列具有不同的调节作用，增加了转录调控系统的复杂性及多样性。

NF-κB 大多时间且存在于细胞质中并处于非活化状态，需迁移到细胞核并与DNA 结合才能发挥其作用。目前研究发现，有经典途径和替代途径两种方式可激活NF-κB 信号通路。在经典途径中，IKKα、IKKβ 和IKKγ 亚基可形成三聚体IκB 激酶（IκB kinase，IKK），IκB 激酶特异性磷酸化IκB 蛋白，并导致其降解[10]。该通路的激活可导致NF-κB 二聚体在细胞核和细胞质间转运，使其进入细胞核内诱导基因表达。而替代途径则通过IKKα 的二聚体磷酸化p100，进而导致蛋白酶对p52 的修饰，新生成的p52 与RelB 则存在于胞质中[11]。研究表明[12]，经典途径通常具有促进肿瘤的发生发展和抗凋亡的作用，而替代途径的作用则可能与此相反。

3 空气致癌物与NF-κB

空气污染严重影响着人类身体健康，空气污染已被IARC 列为I 类致癌物。空气致癌物可直接或间接激活NF-κB 通路，导致肺癌的发生发展。

3.1 PM 与NF-κB

PM 是指悬浮于大气中的固体或液体细微颗粒物，燃油、燃煤使用、火山爆发、火灾等人为活动或自然灾害均可产生PM。由于不同地区生活生产习惯各不相同，不同地区的PM 类型可能大相径庭。根据其大小可将PM 分为PM10、PM2.5、PM1 等，PM 的大小决定了其在肺部的沉积位置，进而对人体造成不同影响。PM10 可撞击并沉积于上呼吸道；PM2.5 则通过沉积和布朗扩散聚集于肺组织，尤其是肺泡中；PM1 则可通过全身循环从肺中转移到肝、脾、心或脑[13]。PM 在肺部聚集后，可穿透黏液层或被吞噬，进而产生局部损伤。在PM 被巨噬细胞吞噬后，可通过活性氧（reactive oxygen species，ROS）的产生以及细胞因子的释放，对整个呼吸器官造成损伤，增加细胞通透性，降低黏液纤毛活性。

ROS 的主要成分是过氧化氢（H2O2）以及羟基自由基（HO·）。长期暴露于PM2.5 或PM1 中可引起ROS 介导的氧化应激，改变肺上皮细胞的通透性。PM2.5 可以产生过氧化物，如：H2O2。而H2O2 是肺组织中的主要自由基，其能通过氧化应激导致细胞损伤[14]。研究表明[15]，氧化应激可调节NF-κB 转录，刺激炎性细胞因子合成。ROS 作为中间信号分子，可以激活NF-κB、酪氨酸激酶受体、MAP 激酶和STAT-1 等信号通路，并进一步激活炎症相关分子的转录和基因表达，如肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）等。氧化应激可对肺组织DNA 造成损伤，导致肺癌的发生发展。

3.2 纳米级SiO2 与NF-κB

石棉在部分地区被广泛使用，而纳米级SiO2 是石棉的主要成分。大部分纳米级SiO2 通过呼吸系统进入机体后沉积于肺部，被吞噬细胞、Ⅱ型肺泡细胞所吞噬，但由于纳米级SiO2 独特的物理性质难以被吸收，长期以次级溶酶体的形式存在于机体中。纳米级SiO2 长期聚集于肺部引起的慢性炎症及细胞毒性可导致细胞活性降低。此外，部分进入细胞核的纳米级SiO2 还可引起拓扑异构酶Ⅰ和蛋白质异常，并进一步导致DNA 复制、转录和细胞增殖等细胞功能异常。通常纳米级SiO2 颗粒中含有少许的金属杂质，在含铁的情况下，纳米级SiO2 颗粒表面可发生Fenton反应（Fe2++H2O2→Fe3++OH-+HO·）[16]。此反应生成的HO·是ROS 的主要成分，在氧化应激的作用下，NFκB 通路被异常激活。可见，纳米级SiO2 一方面通过直接作用造成肺泡Ⅱ型细胞损伤，引起慢性炎症；另一方面纳米级SiO2 颗粒表面发生化学反应产生的HO·与炎症因子共同构成肿瘤微环境导致NF-κB 的信号激活，在肺癌的发生发展中起到一定促进作用[17]。

3.3 PAHs 与NF-κB

PAHs 是一类常见的环境致癌物，主要是由燃煤、石油及天然气等矿物燃料不完全燃烧形成的。PAHs可通芳香烃受体（aryl hydrocarbon receptor，AhR）在人类和野生动植物中引起多种毒性反应。AhR 可对细胞的正常生理功能造成免疫抑制、胸腺退化、过度角化和致癌等多种负面影响[18]。基因编码细胞色素P4501A1（cytochrome P450 family 1 subfamily A member 1，CYP1A1）是多环芳烃类致癌物的主要酶类。被激活的CYP1A1 能将环境中包括PAHs 在内的多种污染物转化为细胞毒素或其他致癌物质，从而增加肺癌发生的风险。AhR 可进入CYP1A1 细胞核中，通过诱导CYP1A1 表达来实现基因调控，并与包含XRE序列的启动子结合，改变由该启动子所控制的基因表达[19]。AhR 和NF-κB 信号通路可通过物理联系和功能调节相互作用。当处于未激活状态时，热休克蛋白90（90-kDa heat shock protein，Hsp90）与AhR 结合，IκB 与RelA 结合，两者分别存在于细胞质中，并通过不同的调节机制保持独立，此种区域化可作为一种调控机制来维持细胞信号传递的有序性。而当AhR 和NF-κB 家族成员在受到各自的激活信号刺激时，可引起Hsp90 和IκBs 分别从AhR 和RelA 中分离。由于AhR 和RelA 蛋白具有同源关联能力，AhR 和RelA 可在体内相互结合，形成AhR-RelA 复合物，正向调节NF-κB 活性，上调人肺组织细胞中白介素-6（IL-6）的表达。可见，AhR 和RelA 之间的联系为PAHs毒性反应的机制提供了合理的解释，AhR 与NF-κB之间的相互作用是PAHs 致病的重要机制之一。研究表明，干扰AhR 表达可明显降低人非小细胞肺癌（nonsmall cell lung cancer，NSCLC）细胞（H1355 细胞株）的NF-κB 活性以及IL-6 表达[20]。

3.4 二氧化氮（nitrogen dioxide，NO2）与NF-κB

NO2 作为燃烧的副产品，是一种存在于环境中的有害气体。除了外源性NO2 外，炎症细胞活动时也可产生内源性NO2。大量NO2 聚集可引起强烈的炎症反应，包括趋化作用、炎性细胞因子表达增加等，引起以气道上皮增厚和血管周围病变为特征的组织损伤[21]。有动物实验表明[22]，这种炎症是由气道上皮NF-κB的活性介导的，将小鼠持续暴露于NO2 中，前6 h 即可在气道上皮细胞的细胞核中发现RelA，而具有NF-κB 激活缺陷的小鼠炎症反应则较弱。NF-κB 激活缺陷进一步影响了由NF-κB 调节的炎性趋化因子，并导致中性粒细胞相对缺乏。因此NO2 相关的NF-κB 依赖性呼吸系统损伤中可能是由中性粒细胞介导的，但目前仍需进一步研究。

4 NF-κB 与肺癌

NF-κB 在真核细胞中广泛表达，参与调节细胞增殖和凋亡等多种生物学活动，并通过多种方式引起恶性肿瘤的发生与发展。研究表明，NF-κB 在小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）和NSCLC 组织中的表达均有显著升高，并且与肺癌的发生发展密切相关[23]。NF-κB 主要通过介导炎性细胞因子的分泌影响肺癌的发生发展，炎性细胞因子在肿瘤细胞周围的积聚直接导致了促肿瘤微环境的形成，使得肿瘤细胞更容易发生恶性增殖及免疫逃逸。慢性炎症所产生的炎性介质、过氧化物等物质可引起细胞氧化损伤，导致DNA 损伤、碱基缺失、错配、NF-κB 等蛋白的过度活化及信号通路异常。此外，污染空气中的致癌物可直接诱导NF-κB 通路激活[24]，引起NF-κB 信号通路的相关基因突变，增强NF-κB 活性。这使得NF-κB 与肺癌之间的关系更加错综复杂。

目前有研究表明，NF-κB 可通过以下几种机制促进恶性肿瘤的发生发展[25-26]。①NF-κB 可在多种病理或生理条件下诱导Bcl-XL、cIAP1、cIAP2 及XIAP 等抗凋亡基因的表达，刺激肿瘤细胞增殖并抑制肿瘤细胞凋亡，引起正常上皮细胞的恶性增殖；②NF-κB 可促进血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）生成，促进血管生成，导致肿瘤细胞侵袭转移；③NF-κB 可引起上皮-间质化（epithelial-mesenchymal transition，EMT），使上皮细胞失去细胞极性和细胞粘附性，获得迁移性和侵袭性，促进肿瘤细胞发生远处转移；④NF-κB 可通过调节肿瘤细胞能量代谢，在代谢应激期间促进肿瘤生长。可见，NF-κB 在肺癌发生发展中起重要作用。

5 NF-κB 在肺癌临床诊疗中的意义

随着医疗水平及人群健康意识的普遍提高，近些年来部分国家及地区已开展对肺癌的早诊早治，使得大部分患者及早得到了正确有效的治疗，但肺癌患者的总体预后却仍不容乐观。因此，寻找与肺癌预后相关的生物标志物对临床医生判断肺癌患者的预后具有重大意义。Zhang 等[27]为评估NF-κB 的表达是否与肺癌的预后具有相关性，将肺癌组织中NF-κB 的表达情况与临床数据进行了分析，提示NF-κB 表达与淋巴结转移情况、肿瘤分化程度和TNM 分期之间有显著的相关性。与此类似，另一项研究也得出了类似结果[28]，肺癌细胞核中NF-κB 的表达上升与患者的5年总生存期（overall survival，OS）降低相关。可见，NF-κB 表达情况对NSCLC 患者预后判断具有一定的意义。

目前对肺癌临床诊疗方案的相关研究取得了巨大成果并达成了共识，但由于NF-κB 在肺癌的发生发展中起着至关重要的作用，对NF-κB 在临床诊疗中的相关研究也逐渐增多。研究表明，部分NF-κB 抑制剂可增强肺癌细胞对化疗及放疗的敏感性[29]。NFκB 可影响VEGF 的表达促进血管生成，导致肿瘤细胞侵袭转移，而靶向NF-κB 抑制剂理论上可阻止肺癌细胞滋养血管生成，从而抑制肿瘤发生发展，但目前仍需要进一步研究证明。

6 小结

目前对肺癌相关的研究逐渐增多，已证实空气致癌物与肺癌的发生发展有显著相关性，其中NF-κB通路一直是研究的重点对象之一。尽管现阶段对NF-κB通路的研究取得了一定进展，但是肺癌的发生发展是一个涉及多层次、多学科的综合问题。因此，需要对NF-κB在空气污染相关性肺癌发生发展中可能的机制进行更深层次的研究与探索，才能对空气污染相关肺癌进行合理、有效的预防及控制。

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