中枢性性早熟（central precocious puberty，CPP）主要系指因下丘脑-垂体-性腺轴功能提前成熟而导致的第二性特征提前出现，如骨骼加速成熟、内外生殖器官快速发育等[1]，对儿童正常生长发育造成极大影响。当前促性腺激素释放激素类似物（gonadotrophinrel easing hormone analogue，GnRHa） 为治疗特发性中枢性性早熟CPP（Idiopathic central precocious puber ty，ICPP）的主要药物之一[2]，临床应用效果肯定，可延缓骨龄进展、抑制下丘脑-垂体-性腺轴活动、抑制性激素分泌、改善成年身高等[3-4]。但关于GnRHa 对血清脂联素（adiponectin，ADPN）影响的研究报道还较少，本研究通过对ICPP 女童接受GnRHa 治疗进行评价，探讨GnRHa 在ICPP 女童中的应用效果，并探讨Gn RHa是否对ICPP 女童ADPN 产生影响。

回顾性分析阳江市妇幼保健院2015年3月～2020年3月采用GnRHa 治疗的350例ICPP 女童的临床资料，年龄5～12岁，平均（8.27±2.18）岁；身高126～151 cm，平均（136.43±5.36）cm；骨龄6.5～14岁，平均（10.37±1.53）岁。纳入标准：①诊断符合《性早熟诊疗指南（试行）》[5]中相关标准；②骨龄≥实际年龄1年；③于阳江市妇幼保健院接受GnRHa 治疗；④自愿接受治疗，签署治疗知情同意书，接受随访。排除标准：①对GnRHa 治疗不耐受者；②外周性性早熟、外源性性早熟，合并器质性疾病，如颅内肿瘤、肾上腺肿瘤等；③近3个月内接受糖皮质激素治疗或使用其他影响内分泌药物；④先天性甲状腺功能低下、营养不良、侏儒症及其他可能影响患儿初潮年龄与生长发育性的疾病；⑤中途自动脱落。本研究经医院医学伦理委员会批准。

患儿入院后常规接受各项检查，确诊后接受盐酸曲普瑞林注射液（北京博恩特药业有限公司，批号：P26437），首次治疗剂量80～100 μg/kg，最大剂量3.75 mg。后期治疗每4 周1次，注射剂量根据患儿性腺功能调整情况控制在每月60～100 μg/kg，最大剂量不超过首月总注射剂量。持续治疗6个月。

比较治疗前、治疗3、6个月后患儿身高、体重、骨龄、ADPN指标的变化情况。①体重指数 （body mass index，BMI）=体重（kg）/身高（m）×身高（m），患儿BMI结果在17～21 kg/m2 即为超重，＞21 kg/m2 即为肥胖。骨龄采用X 线摄片检查患儿手部、腕部，采用Greulich-Pyle 图谱法测定。②ADPN：采用常规方法采集患儿治疗不同时期有效血清样本，ADPN 采用酶联免疫吸附法检测。③甲状腺功能检测指标包括游离三碘甲状腺原氨酸（free tri-iodothyronine，FT3）、游离甲状腺素（free thyroxine，FT4）、促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH），采用化学发光法测定。

采用SPSS 23.0 统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（）表示，3个时间点整体比较采用单因素方差分析，任意两个时间点两两比较采用LSD-q 检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

各时间点的BMI、ADPN 比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。各时间点的骨龄比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗3、6个月后BMI 低于治疗前，差异均有统计学意义（P＜0.05）；治疗6个月后与治疗3个月后BMI 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗3、6个月后ADPN 均高于治疗前，治疗6个月后高于治疗3个月后，差异均有统计学意义 （P＜0.05）（表1）。

表1 治疗前后BMI、骨龄、ADPN的比较（，n=350）

各时间点的FT3、FT4、TSH 比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。治疗3、6个月后FT3 均高于治疗前，治疗6个月后低于治疗3个月，差异均有统计学意义（P＜0.05）。治疗3个月后FT4 高于治疗前，治疗6个月后低于治疗3个月，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗6个月后FT4 与治疗前比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗3个月后TSH 高于治疗前，治疗6个月后低于治疗3个月后与治疗前，差异均有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

表2 不同治疗时间甲状腺功能的比较（mmol/L，，n=350）

ICPP 主要为下丘脑-垂体-性腺轴功能过度上升而引发患儿性腺快速成熟，同时机体发育、代谢加快，脂肪、肌肉、骨骼快速增长的内分泌系统疾病[6-7]。ICPP会导致患儿生长发育早于正常儿童，部分患儿会出现较正常儿童提前闭合骨骺情况，对患儿成年后最终身高造成较大影响。ICPP 发病原因尚不明确，以女性儿童较为多见，但当前研究发现本病的发生与患者的性激素分泌关系密切[8]，ICPP 不仅会因为生长加速、第二性征发育产生如自卑、自闭等不良心理，还会因骨骼提前成熟导致成人期身高偏矮，严重影响患者身心健康。当前GnRHa是治疗ICPP的最常用药物之一，该药物可减缓患者骨龄的发展，有利于患者发育恢复正常，效果十分显著。但当前关于该药物对ADPN的研究还较少，为此，笔者进行本研究探究GnRHa 在ICPP 女童中的应用效果，取得较好的研究成果。

本研究结果显示，350例女童采用GnRHa 治疗后BMI 逐渐降低（治疗6个月后低于治疗3个月后、治疗前）。金献江等[9]研究结果表示，GnRHa 在治疗ICPP女童时BMI 有增加的倾向，与本研究结果存在差异，考虑为本研究纳入女童年龄5～12岁（金献江等[9]纳入年龄为5.8～9.0岁）、GnRHa 注射剂量及频次差异相关，但其研究结论亦认为对女童BMI 增加倾向可能为暂时性。涂明[10]的报道与金献江等[9]报道基本相符。但岳宜寰等[11]研究结果显示，GnRHa 治疗ICPP 女童后BMI 明显低于治疗前，与本研究结果相符；谢理玲等[12]研究报道结果显示，GnRHa 治疗ICPP 女童后BMI 与治疗前无明显变化。GnRHa可通过抑制下丘脑-垂体-性腺轴活动，从而减少性激素分泌，降低性激素对机体发育的刺激，延缓脂肪、肌肉、骨骼等增长进展，是当前临床治疗IPCC的标准药物。但从当前临床报道结果来看，GnRHa 治疗ICPP 女童对于BMI的影响尚无统一结论，还需大样本、随机对照研究进行深一步探究。

本研究结果显示，350例女童采用GnRHa 治疗后ADPN 逐渐升高（治疗6个月后高于治疗3个月后、治疗前），甲状腺功能指标逐渐趋于正常。刘丽君等[13]研究报道与本研究结果相符。GnRHa可通过抑制下丘脑-垂体-性腺轴活动，从而抑制性激素的分泌，降低性激素对机体发育的刺激，延缓骨龄增长，促使甲状腺功能恢复正常。ADPN 为脂肪细胞特异性分泌的细胞因子，可促进脂质氧化、改善胰岛素抵抗、调节脂肪代谢与葡萄糖转运等多种生物活性，易受不同水平性激素影响[14-15]。既往对睾酮治疗生殖腺切除的动物研究实验发现，ADPN 水平下降，表明睾酮可对ADPN分泌产生抑制，而成熟后的卵巢切除动物实验结果显示，ADPN 水平升高，证实高雌激素可抑制其分泌。由此可见，ICPP 发生后女童雌激素分泌量明显增加，高水平雌激素会抑制ADPN的分泌，故治疗前处于较低水平。本研究结果显示，采用GnRHa 治疗后，随着ICPP女童治疗时间增长ADPN 水平随之升高，提示ADPN可反映女童机体性激素水平，随着GnRHa 治疗时间延长，女童体内雌激素分泌量下降，骨增长促进作用下降[16]，从而对促生长轴产生正性诱导。本研究结果显示，FT3、FT4、TSH 在治疗6个月后逐渐恢复正常，提示GnRHa 治疗ICPP 女童患儿甲状腺功能恢复良好，与赵岫等[17]研究报道结果相符。

综上所述，GnRHa 治疗ICPP 女童期间，女童ADPN明显升高，BMI、甲状腺功能逐渐恢复正常。本研究的不足：未对350例ICPP 女童进行中远期随访，不知道GnRHa 治疗对ICPP 女童的中远期效果，后期可针对此方向进行补充性研究，如探究GnRHa 治疗ICPP 女童对骨细胞功能、骨代谢标志物的影响，进一步明确GnRHa的治疗作用机制。

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Application of gonadotropin-releasing hormone analogues in girls with idiopathic central precocious puberty

LIN Xue-xia XU Xian REN Lan-xian
Department of Children′s Health,Yangjiang Maternal and Child Health Hospital,Guangdong Province,Yangjiang 529500,China

[Abstract]Objective To explore the application of gonadotropin-releasing hormone analogue (GnRHa) in girls with idiopathic central precocious puberty (ICPP).Methods Retrospective analysis was performed on the clinical data of 350 cases of ICPP girls treated with GnRHa in Yangjiang Maternal and Child Health Hospital from March 2015 to March 2020,and the changes of body mass index (BMI),bone age,adiponectin (ADPN) and thyroid function (free tri-iodothyronine [FT3],free thyroxine [FT4],thyroid stimulating hormone [TSH]) were compared among before and after 3 months of treatment,and 6 months after treatment.Results After 3 months of treatment and 6 months of treatment,the BMI indexes were lower than those before treatment,the differences were statistically significant (P＜0.05);the difference of BMI between after 3 months of treatment and after 6 months of treatment was not statistically significant (P＞0.05).There was no significant difference in bone age at different times among before treatment,after 3 months of treatment and after 6 months of treatment (P＞0.05).After 3 months of treatment and after 6 months of treatment,the levels of ADPN were higher than those before treatment,the level of ADPN after 6 months of treatment was higher than that after 3 months of treatment,the differences were statistically significant(P＜0.05).After 3 months of treatment and 6 months of treatment,the levels of FT3 were higher than those before treatment,the level of FT3 after 6 months of treatment was lower than that after 3 months of treatment,the differences were statistically significant (P＜0.05).After 3 months of treatment,the level of FT4 was higher than that before treatment,the level of FT4 after 6 months of treatment was lower than that after 3 months of treatment,the differences were statistically significant (P＜0.05);there was no statistically significant difference in FT4 levels after 6 months of treatment and before treatment (P ＞0.05).The TSH level after 3 months of treatment was higher than that before treatment,and the TSH level after 6 months of treatment was lower than those after 3 months of treatment and before treatment,the differences were statistically significant (P＜0.05).Conclusion During the treating of GnRHa for ICPP in girls,ADPN is significantly increasing and BMI and thyroid function gradually returning to normal.

[Key words]Gonadotrophin releasing hormone analogue;Central precocious puberty;Girls;Serum adiponectin;Body mass index

[基金项目]广东省阳江市医疗卫生类科技计划项目（SF202 0097）

[作者简介]林雪霞（1971-），女，本科，副主任医师，研究方向：小儿内分泌

（收稿日期：2020-10-10）