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甲状腺癌（thyroid cancer，TC）的发病率约为所有恶性肿瘤的3.1%并呈上升趋势[1-2]，在内分泌系统恶性肿瘤发病率中居首位，已成为人类最常见的恶性肿瘤之一[3]。根据组织学类型TC 可分为乳头状癌（papillary thyroid cancer，PTC）、滤泡状癌（follicular thyroid cancer，FTC）、未分化癌（anaplastic thyroid cancer，ATC）和髓样癌（medullary thyroid cancer，MTC）。PTC 和FTC又称为分化型TC（differentiated thyroid cancer，DTC），占TC组织学类型的90%以上[4]。研究发现，TC 的发生发展涉及多个基因突变并与多个信号通路的表达密切相关，其治疗方案选择及预后存在较多不确定性[5-7]，对相关信号通路的研究并筛选生物学标志物可望为TC 的早期诊断、靶向治疗及预后预测提供分子生物学依据。

丝裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶（mitogen-activated protein kinase/extracellular signal-regulated kinase，MAPK/ERK）、磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B（phosphatidylinositol-3 kinase/protein kinase B，PI3K/AKT）、信号传导与转录激活因子3（signal transduction and transcription activator 3，STAT3）以及Notch等信号通路在肿瘤的发生发展中具有重要的作用，其作用机制与细胞生长、分化、凋亡、代谢等生理过程以及侵袭性、血管形成等肿瘤生物学行为有关。这些信号通路在TC 的表达已成为密切关注的热点。本文就TC 与相关信号通路的研究进展作一综述。

1 MAPK/ERK信号通路

MAPK/ERK信号通路存在于细胞膜受体与细胞核之间，主要功能是将细胞外刺激信号传递至细胞内部（细胞核），进而对细胞增殖、分化、凋亡等一系列生理过程产生影响。MAPK/ERK信号通路与多种恶性肿瘤的发生发展关系密切[8]。在哺乳动物有5 条并行的MAPK/ERK信号通路，分别是ERK1/2、ERK3/4、ERK5、c-Jun 氨基末端激酶/应急活化蛋白激酶（c-Jun N-ter minal kinase/stress activated protein kinase，JNK/SAPK）和p38MAPK 通路，其中丝裂原激活的ERK 是MAPK通路的主体部分，其他通路为应急激活的MAPK 通路。在生长因子、蛋白酶、多糖、受体酪氨酸激酶、G 蛋白偶联受体和部分细胞因子的作用下，Ras 活化并通过高度保守的促丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶（MAPKKK，也即Raf）、促丝裂原活化蛋白激酶激酶（MAPKK，也即MEK1/2）和MAPK（也即ERK1/2）进行逐级磷酸化，被激活的MAPK 易位进入细胞核后导致转录因子磷酸化并启动应答因子的转录和翻译过程调控蛋白激酶活性，进而参与细胞的增殖和分化。MAPK 活化的主要效应包括细胞周期蛋白D1 表达增加、细胞周期G1 向S期转换、细胞分裂加速，同时伴有细胞周期抑制蛋白表达增加和细胞周期阻滞的减低。双特异性蛋白激酶（MKPs）对苏氨酸和酪氨酸的磷酸化可促使MAPK 恢复基态而失活[9]。

基因突变与重排是TC 特别是甲状腺乳头状癌发生最多的相关遗传改变[5]。研究发现，BRAF、Ras 或ALK 的突变或RET/PTC 的重排，均可导致MAPK信号通路的激活以及细胞的恶性增殖[10]。B-Raf 原癌基因（B-Raf proto-oncogene，BRAF）突变存在于MTC 以外的各型TC 中，BRAF 基因激活非编码RNA（BRAFactivated non-coding RNA，BANCR）通过激活MAPK/ERK信号通路可促使甲状腺滤泡细胞向乳头状癌的转化并影响细胞的增殖和迁移，在TC 的发生发展中具有重要的作用[11-12]。研究提示，BRAFV600E 突变约占所有TC 基因突变的60%，并且与甲状腺乳头状癌的发生密切相关[13-14]。BRAFV600E 基因突变后600 密码子编码的缬氨酸被谷氨酸替代，其编码产物导致丝氨酸/苏氨酸激酶以及MAPK 及其下游分子的逐级磷酸化，促进甲状腺乳头状癌细胞的转化与增殖；与此同时，ISP1 蛋白的释放作用于细胞外基质中的相关细胞膜受体、细胞因子、基质蛋白、血管生长因子等通过MAPK/ERK 的调控导致肿瘤的恶化和转移[15]。此外，BRAFV600E 基因突变所导致的MAPK/ERK信号通路效应可负调控碘代谢基因的表达，通过促甲状腺激素推进TC 的演变并增加肿瘤细胞的侵袭性而影响其预后[16]。RET 基因重排在TC 的发生率仅次于BRAF 突变，易位的RET/PTC 可激活Ras 基因并出现构型改变进而启动MAPK 通路中各信号蛋白的磷酸化，促进甲状腺滤泡细胞的恶性增殖[17]。RET/PTC 重排对甲状腺滤泡细胞的作用是否仅存在于TC 尚无明确定论[18-19]，但RET/PTC 重排可通过MAPK/ERK 和PI3K/AKT 双信号通路促进TC 的恶性进展[20]。

2 PI3K/AKT信号通路

PI3K 存在于细胞质内且具有磷脂激酶和蛋白激酶双重活性。PI3K 的激活主要通过与含磷酸化酪氨酸残基生长因子受体结合二聚体变构、解除催化亚基P110 的抑制，也可Ras/P110 结合体直接激活。激活的PI3K 经由第二信使3,4,5-三磷酸磷脂酰肌醇（PIP3）与AKT 结合后在细胞质或细胞核内继续调控靶向下游信号，如mTOR、Bad、周期蛋白D1、核转录因子等，在细胞生长、增殖、存活和代谢等方面发挥重要作用。PI3K/AKT信号通路激活后，活化的AKT 通过下游靶分子的磷酸化以及天冬氨酸半胱氨酸激酶Caspase的负调控进而抑制细胞凋亡[21]；AKT 激活的mTOR 对特定的mRNA 翻译和蛋白质合成进行调控；通过细胞周期蛋白的表达控制细胞G1期和S期的转换以调节细胞生长。PI3K/AKT信号通路的持续或过度激活状态常见于TC，表现为其信号蛋白较正常甲状腺组织出现高表达量以及PI3K 和AKT 的遗传学改变[22-23]。

研究显示，PI3K/AKT信号通路与PTC 细胞增殖显著相关[24]。定位于3q26.3 的PIK3CA 基因拷贝数的增加是甲状腺肿瘤发生的早期事件，其表达增加与PI3K/AKT 通路异常激活TC 的进展有关并且这种改变存在一定的地区差异[25-26]，PIK3CA 基因拷贝数增加同时可见于良性甲状腺腺瘤（benign thyroid adenoma，BTA），但是否也存在对PI3K/AKT 通路的异常激活以及在BTA 到TC 进程中所发挥的作用尚有待进一步的研究。定位于10q23.3 的抑癌基因PTEN 具有双重特异性磷酸酶活性，在多个系统的肿瘤中表达减低或缺失，并经多个信号通路作用于细胞的生长、生存和侵袭性。基因突变、甲基化、缺失以及转录异常均可导致PTEN 表达减低或缺失，在TC 的不同病理类型、不同地区分布中PTEN 表达减低或缺失的机制不尽相同[27]。研究显示，PTEN 基因下调、PI3K/AKT 通路的异常活化与ATC、甲状腺乳头状癌滤泡变型、肿瘤的侵袭和血管生长等多个及TC 有关的恶性生物学行为和晚期关联评价指标关系密切[28]，源于血管内皮生长因子受体、表皮生长因子受体以及血小板源生长因子受体等所导致的PI3K/AKT信号通路的异常激活或过度表达也多见于FTC 和ATC[29]，进一步证实PI3K/AKT信号通路与FTC 恶性进展和侵袭性密切相关。

3 STAT3信号通路

信号转导和转录激活因子（signal transducer and activator of transcription proteins，STATs）存在于细胞质内，可被多种细胞外信号或细胞因子激活后进入细胞核发挥信号传递和转录调控的双重功能。STAT3 是STATs 家族中的重要成员，在多种恶性肿瘤中呈过度表达和持续激活状态。在STAT3 膜受体经内源或外源途径磷酸化后进一步激活JAK 激酶，STAT3 酪氨酸残基磷酸化并形成二聚体进入细胞核，结合目标基因的启动子区域进而调控包括白细胞介素、干扰素以及细胞因子等转导过程[30]。STAT3 表达产物多以磷酸化的激活状态存在于人类的多种恶性肿瘤细胞内，通过进化保守的JAK2/STAT3 通路诱导组织同质性调节，减少细胞应激损伤；上调Bcl-2、Bcl-xl、survivin 等细胞凋亡抑制因子和c-myc、cyclin-D、cyclin-E 等细胞周期因子促进细胞的存活、肿瘤的生长[31]；上调血管内皮因子VEGF 的表达促进肿瘤血管的生成[32]；上调MMP-2 的表达促进肿瘤细胞的侵袭[33]。经典的JAK-STAT 途径、Ras-MAPK 和非受体型酪氨酸激酶途径均可激活STAT3 通路，同时可经表观遗传修饰、细胞因子信号抑制物、STAT 蛋白抑制因子、蛋白质酪氨酸磷酸酶以及非磷酸化STAT3 进行负性调控。包括Ras-MAPK 在内的多个酪氨酸激酶相关的信号通路最终可汇聚于STAT3，再叠加STAT3 负性调控因素的下调和抑制，STAT3 被认为是肿瘤形成和进展中的重要信号通路，主要影响肿瘤细胞的侵袭和迁移。

研究表明，PTC 中普遍存在STAT3 的高活化现象，而在转移性PTC 中其活性更高。STAT3信号通路中STAT3 蛋白在TC 的组织中呈现高表达并与淋巴结的转移或TNM 分期呈正相关，促进TC 的发生发展，而抑制STAT3 的磷酸化水平可对TC 的生长产生抑制作用[34]。也有研究显示，STAT3 在PTC 临床前模型中的表达和活性较正常对照组减低，具有抑制TC细胞生长的作用[35-36]。STAT3信号通路对TC 负性调节效应与TC 的亚型、临床分期等影响因素是否相关有待进一步深入研究。

由配体GAS6 激活的TAM 家族受体酪氨酸激酶成员AXL 可激活包括MAPK/ERK、PI3K/AKT 在内的多个肿瘤相关信号通路[37-38]，其在正常甲状腺组织中不表达而在PTC 中呈高表达。GAS6/AXL 高表达的PTC 中可检测到异常活化的p-STAT3 以及显著增强的核内转录活性，提示AXL 可激活STAT3 通路作用于PTC 的肿瘤生长、侵袭等环节[39]；而STAT3 新型抑制剂WP1066 可通过诱导细胞G1期阻滞和凋亡、抑制细胞周期蛋白cyclinD1 和p-STAT3 活性进而发挥抗TC BCPAP 细胞的作用[40]。

4 Notch信号通路

Notch 是一个高度保守的细胞信号通路，它的激活无需第二信使且无级联放大效应，其信号产生于微环境间隔的交界面。人类相关的Notch信号通路包括Notch1、Notch2、Notch3、Notch4 四种受体和Delta-1、Delta-3、Delta-4 以及Jagged1、Jagged2 五种配体。Notch配体很少突变而其受体的突变较为频繁，以Notch1基因尤为显著[41]。Notch信号通路与MAPK/ERK、PI3K/AKT、Wnt、GSK-3β、NF-κB 以及Hedgehog 等多个信号通路交互作用，主要对细胞增殖、分化、迁移和凋亡以及肿瘤血管生成等进行调控[42]。Notch信号通路在肿瘤的发生发展中所发挥的作用尚存在较多争议，对其受体和配体突变后产生肿瘤生物学行为影响的研究结论不一，Notch 受体的特异性突变对于不同类型的肿瘤可能产生抑癌或促癌的截然不同的生物学效应[43]。

Notch信号通路在TC 不同的病理类型中所发挥的作用不尽相同。多数学者认为在PTC 中Notch1 具有促癌的作用并影响其预后，其表达水平与PTC 远处转移、包膜侵袭等恶性因素有关[44]，Notch1 参与PTC肿瘤的血管生成和细胞增殖并接受MAPK信号通路的调控，Notch1信号通路的激活在一定范围内促进了甲状腺乳头状癌细胞向淋巴结转移[45]。也有研究显示，Notch1 通路的表达在PTC 和颈部转移淋巴结组织内比较，差异无统计学意义，Notch1 有可能是PTC的抑癌因素[46]。Notch1 在FTC 则通过调控细胞周期和抑制细胞增殖发挥抑癌作用[47]；而在起源于甲状腺C细胞、具有神经内分泌功能的MTC 中，Notch1 可减少神经内分泌相关因子的表达、抑制MTC 细胞增殖而发挥抑癌作用[48]；在ATC组织中Notch1 呈低水平表达趋势而可能具有抑癌效应[49]。Notch信号通路在TC发生发展过程中所发挥的具体作用以及其下游靶基因的调控机制目前尚不明确，研究样本量、研究对象的一致性以及肿瘤病理类型、分化程度、淋巴结转移等相关危险因素与Notch信号通路中关键因子的相关性有待于进一步深入研究。

5 结语与展望

TC 的发生发展是极为复杂的过程，多个信号通路参与其中，主要对肿瘤细胞的增殖、分化、迁移和凋亡等关键环节密切相关。BRAFV600E 突变、RET/PTC 重排等所导致的MAPK/ERK信号通路效应促进PTC 细胞增殖和分化；多因素激活的PI3K/AKT 通路与FTC恶性进展和侵袭性有关；而STAT3 和Notch 通路则在TC 不同的病理类型、临床分期以及淋巴结转移等条件下所产生的效应不尽相同。

综上所述，MAPK/ERK、PI3K/AKT、STAT3 和Notch信号通路在TC 的演进过程中具有重要的作用，对相关信号通路关键节点和机制的进一步研究可为TC的分子标志物检测、靶向治疗和预后评估提供重要的分子生物学理论依据。

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