中西医治疗干眼的研究进展
张 斌 李青松 赵艳青 桂炎香 王亚卉 许 愿
上海中医药大学附属普陀医院眼科,上海 200062
[摘要]随着干眼发病率的上升,人们对干眼的研究更加深入。国际干眼协会也在2017年对干眼进行了新的定义,同时治疗方式发生了重大变化,如各种新型人工泪液的产生,泪道栓子设计的改变,出现各种用于眼睑清洁与物理治疗的产品以及中医等替代医学的发展。本文回顾干眼治疗方法及新近临床实验进展的文献,作一综述。
[关键词]干眼;治疗;中西医;实验研究
干眼包括干眼症(有症状无体征)及干眼病(有症状有体征)[1],是患者访问眼科护理从业人员最常见的原因之一[2]。全球干眼的发病率为5.5%~33.7%[3],我国干眼的发病率为21%~30%[4],杨永明等[5]对干眼流行病学的研究显示,干眼的患病率有逐年升高的趋势,且随年龄增长患病人数也在增加。由于干眼病情反复,对于重度干眼更是难以根治,随着干眼患病率的升高,防治干眼引起了眼科学界的重视,各大干眼中心相继建立,干眼的干预方法也不断更新,新型辅助设备及针对干眼病理机制的新型生物制剂的研发使用,给干眼患者的治疗提供了更多选择。本综述通过检索近年国内外相关文献,对中西医治疗干眼相关临床研究进行了总结,现报道如下。
1 干眼流行病学的研究
石常宏等[6]于2013年7~11月对中国23 个省45个城市的94 家医院眼科门诊主诉有干眼症状的31 124例患者进行了问卷调查,随后进行干眼诊断的相关特异性检查。结果显示,眼科门诊主诉有干眼症状的就诊患者干眼患病率为67.9%,其中女性高于男性,随着年龄的增加,患病率也随之上升。Schaumberg 等[7]在2004年对美国50 岁及以上的男性干眼患病率进行调查,结果显示,干眼患病率随年龄的增加而上升,50~54 岁的男性为3.90%上升到80 岁以上的男性7.67%,干眼病的年龄标准化患病率为4.34%,50 岁及50 岁以上的男性168 万例,预计到2030年将影响279 万例以上的美国男性。Olaniyan 等[8]通过调查显示,尼日利亚西南部40 岁以上成年人中干眼病的患病率为32.5%。
2 干眼的西医历史沿革
美国眼科研究院在1995年率先对干眼进行较为明确的定义,干眼是一种因泪液分泌减少或蒸发过强引起的泪膜紊乱,导致眼表上皮损害伴有眼部不适症状的眼表疾病[9]。2007年国际干眼工作小组(dry eye workshop,DEWS)进一步完善了干眼的定义,表述为干眼是一种多因素的泪液和眼表疾病,其症状包括不适、视觉障碍和泪膜不稳,对眼表有潜在的损害,伴随着泪膜渗透压增加和眼表炎症[2]。2013年中华医学会眼科学分会角膜病学组发布我国干眼临床诊疗共识,认为干眼是由于泪液的量或质或流体动力学异常引起的泪膜不稳定和(或)眼表损害,从而导致眼不适症状及视功能障碍的一类疾病[3]。2017年DEWS 对干眼的定义进行了更新,即干眼是以泪膜稳定性异常为特征和伴随眼部不适的多因素眼表疾病,其病因主要是泪膜不稳定、高渗透压、眼表炎症和损伤以及感觉神经异常[1]
3 干眼中医病因病机
根据干眼的临床表现,中医将其归属于“白涩症”范畴。白涩症之名首见于《审视瑶函·白痛》,该书对其症状进行了描述,谓:“不赤不肿,爽快不得,沙涩昏朦,名曰白涩”。该书还根据病情发展的不同阶段,分别以“白涩”“干涩昏花”“神水将枯”命名。《目经大成》谓:“此症轮廓无伤,但视而昏花,开闭则干涩异常”,明确指出干眼症的临床表现为眼部干涩、视物模糊等症状。本病病机可见于暴风客热或天行赤眼后,余热未清,隐伏肺脾之络,伤及阴液;饮食不节,脾胃湿热蕴积,清气不升,目失所养;更年期前后,肝肾阴虚,热伤津液,目失濡润;生活不规律,或工作压力大,久视者,肝失疏泄,气机郁滞,津液代谢疏布障碍,目失濡养[10]
4 西医治疗
4.1 药物治疗
4.1.1 抗炎治疗 炎症是导致干眼发病的重要因素[11],抑制眼表炎症在干眼治疗中尤为关键。奈帕芬胺是美国首个批准上市的眼用非甾体类抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drugs NSAID),临床上常用的眼用NSAID 还有双氯芬酸钠、普拉洛芬、溴芬酸钠等。除了NSAID 外,类皮质醇激素,环孢素等免疫抑制剂在一些难治性干眼中的应用也越来越广泛。Jee 等[12]通过对40 例白内障术后干眼症患者进行0.1%的透明质酸钠与0.1%氟米龙滴眼液的对照治疗,试验显示,氟米龙滴眼液对干眼症患者的治疗可能有抗炎和抗氧化作用。Amparo 等[13]使用环孢素A 治疗32 例临床诊断为中重度干眼症患者,发现干眼症患者的症状和体征得到显著改善。张勐[14]对中重度干眼病患者,在玻璃酸钠滴眼液常规治疗的基础上予氯替泼诺(一种糖皮质激素)滴眼液治疗,发现氯替泼诺可有效提升中重度干眼病患者治疗效果,改善患者的临床症状,稳定泪膜,加快角膜损伤修复。Sosne 等[15]在多项研究中显示,胸腺肽β4 能够显著降低炎症相关因子的表达水平,通过下调这些因子来抑制多形核蛋白浸润角膜,从而达到抑制眼表炎症的效果。在此基础上,Sosne 等[15]在一项第二阶段临床随机试验中,对9 例重度干眼症患者采用0.1%胸腺肽β4 滴眼液 (RGN-259)进行干预,结果显示,患者泪膜破裂时间和泪量的增加,症状和体征均有明显改善[16]。Amparo 等[13]的一项临床研究显示,外用2.5%的阿那白滞素(Anakinra)(一种白介素1 受体拮抗剂) 治疗难治性干眼患者,能够显著地减少干眼患者的临床症状和角膜上皮病变。
4.1.2 补充泪液、促进泪液分泌,维持泪膜稳定性 临床上常用的人工泪液有羧甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙二醇、玻璃酸钠等,近年来新型促泌剂等生物制剂也相继应用。地夸磷索滴眼液可通过P2Y2 受体激动剂促进泪液和黏蛋白分泌[17]。Koh 等[18]使用地夸磷索(Diquafosol)眼液对水样泪液缺乏性干眼的疗效进行了一系列研究,其结果显示,使用该滴眼液6 个月后干眼症状评分、眼染色评分和泪液功能测试均有显著改善,并且可提高泪液缺乏性干眼患者的视觉质量,同时增强泪膜稳定性和减轻角膜上皮损伤。透明质酸海藻糖是一种天然生物保护剂,Chiambaretta 等[19]在一项多中心随机临床试验中,对中重度干眼患者分别使用透明质酸海藻糖与透明质酸滴眼液治疗,发现透明质酸海藻糖是一种安全有效的眼药水,患者满意程度优于单纯透明质酸滴眼液。此外自体血清是一种生理性泪液补充剂,含有一些泪液的必要成分,如表皮生长因子及维生素A 等生物活性物质,可改善眼部营养,加速组织恢复[20],但因其制备与保存不便,临床应用受限。Na 等[21]对16 例慢性移植物抗宿主病(CGVHD)干眼患者使用异体血清滴眼液治疗,结果显示,异体血清滴眼液能显著改善CGVHD 干眼患者的症状,降低泪液渗透压、增加泪液分泌。
4.2 物理治疗
睑板腺功能障碍(meibomian gland dysfunction,MGD)是干眼的一项重要原因,故疏通睑板腺也是临床治疗的一个重点。传统物理疗法睑板腺挤压、按摩,眼睑热敷,雾化眼罩,湿房镜等。近年物理治疗手段层出不穷,如角膜绷带镜、巩膜接触镜、Lipi Flow 热脉动治疗、强脉冲光治疗等。迟新建等[22]将90 例干眼症患者,给予硅水凝胶材质角膜绷带镜辅助治疗,治疗发现硅水凝胶材质角膜绷带镜辅助治疗泪液蒸发过强型干眼症效果显著。La Porta Weber 等[23]在一项前瞻性临床试验中,对25 例中重度干眼进行巩膜接触镜治疗,结果显示,巩膜接触镜治疗对干眼病患者泪液渗透压和眼表指数评分有积极影响,同时改善了患者的最佳矫正视力、干眼症状和生活质量。Kim 等[24]对189 只MGD 和干眼症患眼进行热脉动治疗显示,热脉动治疗可以显著延长MGD 和干眼症患者泪膜破裂时间,降低泪液中MMP-9 的水平,改善眼表指数评分。强脉冲光(intense pulsed light,IPL)对MGD 有着很好的疗效,DEWSⅡ在干眼的治疗和管理方法中也将IPL 作为推荐治疗方式之一。而优化脉冲光作为新一代强脉冲光技术,在临床上也得到陆续应用。王德贵等[25]使用M22 优化脉冲光技术治疗46 例睑板腺功能障碍型干眼患者显示,患者泪河高度较治疗前明显增高、泪膜破裂时间(tear breakup time,BUT)时间延长,脂质层异常情况好转,有效率达93.48%。Pedrotti等[26]对27 例干眼患者进行经皮眶周电刺激,发现可明显减少干眼患者泪液替代物的使用,并且可主、客观地改善干眼,无不良反应,具有扩大治疗干眼的功能。
4.3 手术治疗
对于常规治疗无明显改善,继发感染或视力障碍的难治型干眼,可采用手术治疗。手术方式有自体腺管移植、羊膜移植、结膜瓣遮盖术、眼睑清创术、泪道栓塞术等。Ngo 等[27]在一项临床试验中,对患有干燥综合征型(sjogren syndrome)干眼症的女性受试者进行眼睑清创术(LDS)。这项研究初步显示,LDS 改善了SS 型干眼患者的症状和睑板腺功能。陈晓莉等[28]对水液缺乏型干眼症患者进行新型Smart Plug 泪小管塞治疗,治疗后患者泪膜破裂时间及泪液分泌功能均明显改善。
4.4 其他治疗
国际泪膜和眼表协会(tear filmand ocular surface association,TFOS) 在2017年发布的新版干眼诊疗指南(DEWSⅡ)中指出,饮食辅助治疗(特别是补充基本脂肪酸Omega-3),成为推荐治疗方式之一[29]。陈敏等[30]通过Meta 分析,得出Omega-3 必需脂肪酸的饮食干预可以有效改善干眼症患者的BUT 的试验结果。Chinnery 等[31]在一项临床试验中,对60 例中度干眼病患者饮食上使用Omega-3 与橄榄油对照干预,结果显示,Omega-3 补充剂在角膜基底下神经丛中具有神经保护作用,这与泪液渗透压正常化程度有关。新近研究显示,氧化应激在干眼的发生发展过程中也起着重要的作用[32]。α-硫辛酸、不饱和脂肪酸、左旋肉碱等均参与了氧化应激诱导的炎症反应所造成的干眼发病机制[33]。维索米丁是一种新型抗氧化剂,Brzheskiy 等[34]在一项多中心临床研究中,对干眼患者3次/d局部滴注维索米丁6 周,可明显改善角膜功能状态,提高泪膜稳定性,减少角膜损伤,干眼症状诸如干涩、异物感、视物模糊等也有明显改善。Postorino 等[35]对40 例轻中度干眼患者进行辅酶Q10 滴眼液与透明质酸滴眼液对照研究,结果显示,使用透明质酸联合辅酶Q10 滴眼液较单纯透明质酸组具有更好的疗效,提示透明质酸联合辅酶Q10 滴眼液在干眼症治疗中具有新的应用前景。
5 中医治疗
5.1 中医内治法
中华中医药学会[36]将干眼辨证分型为邪热留恋、脾胃湿热、肺阴不足、肝肾阴虚四型,分别用桑白皮汤、三仁汤、养阴清肺汤、杞菊地黄丸等加减治疗。彭清华[10]将本病分为四型辨证论治:邪热留恋证治以清热利肺,用桑白皮汤加减;肺阴不足证治以滋阴润肺,用养阴清肺汤加减;肝经郁热证治以清肝解郁、养血明目,用丹栀逍遥散加减;气阴两虚证治以益气养阴、滋补肝肾,用生脉散合杞菊地黄丸加减。临床上亦有利用专方验方对常规证型进行论治的,马芬俞等[37]对水样液缺乏的肝肾阴虚型干眼患者在人工泪液的基础上再给予滋阴补肾方口服,结果发现滋阴补肾法在改善肝肾阴虚型干眼患者的自觉症状,促进泪液分泌,延长泪膜破裂时间方面,疗效较单纯局部使用人工泪液更确切。苏晶等[38]对中医辨证属肺阴不足、肝肾阴虚的干眼患者使用自拟方养阴宣肺汤联合玻璃酸钠滴眼液治疗,结果显示,养阴宣肺汤可以增加泪液分泌、改善泪膜质量、保护角膜和缓解干眼症状,且疗效持久。Ren 等[39]对中医辨证为肝肾阴虚为主的干眼症患者自拟润目增液汤口服联合人工泪液滴眼,结果显示,疗效显著优于单纯使用人工泪液治疗。
5.2 中医外治法
传统中医外用治疗包括湿热敷、中药熏蒸,近年来单剂中药提取物超声雾化,中药离子导入等渐渐成为中医治疗新手段。郭迪文等[40]自拟中药(鬼针草,密蒙花,生地黄,菊花,桑叶,红花)熏蒸联合人工泪液治疗蒸发过强型干眼患者,治疗后对比单纯人工泪液及人工泪液联合热敷组,疗效更为显著。吴桂莲等[41]采用鱼腥草滴眼液超声雾化熏蒸治疗干眼症患者40例,治疗有效率达85%,患者主观症状及泪膜破泪时间等均有明显改善。史薇等[42]将100 例MGD 所致干眼症患者随机分为2 组,对照组50 例采用睑部热敷、按摩、人工泪液及抗生素滴眼常规治疗,治疗组50 例在对照组基础上加离子导入加减逍遥散方,研究显示,治疗组总有效率为86%,高于对照组的60%(P<0.05),进而推断加减逍遥散方离子导入对MGD所致干眼症有较好的治疗效果。
5.3 针灸治疗
针刺治疗干眼在临床上取得较为显著的效果。研究显示,针刺可通过增加泪腺分泌,促进泪膜黏蛋白表达,提高泪膜稳定性,调节性激素水平等,对干眼发挥治疗作用[43-45]。传统针刺治疗上多选取睛明、上睛明、攒竹、四白、承泣、太白、丝竹空、阳白等眼周穴。近年来电针疗法、穴位灸法,针药联合等治疗也纷纷兴起。谢汶璋等[46]对干眼患者分别采用导气针刺法加电针及常规针刺加电针治疗,研究显示,常规电针及导气针刺法加电针治疗对干眼症均有效,且切导气针刺法加电针治疗干眼症的疗效优于常规电针。宋立等[47]对干眼患者采用重庆赵氏雷火灸治疗,结果显示,雷火灸对于有干涩感,异物感,眼疲劳3 项为主的干眼疗效明显,而对于以烧灼感,眼红为主证的蒸发过强型干眼疗效欠佳。沈瑜等[48]对干眼症患者使用针刺配合中药(菊花、枸杞子、生地、淮山药、北沙参等煎取药液)离子导入治疗干眼,结果显示,治疗组总有效率为87.1%,明显高于人工泪液组的61.3%(P<0.05),治疗组临床症状评分及泪膜破泪时间等改善更为显著。
6 新近实验研究
近年来,越来越多的国内学者开始研究单剂中药提取物及滴眼剂等应用于干眼的临床效果。姚向超等[49]为探讨野菊花滴眼液对兔蒸发过强型干眼的疗效,在一项动物实验中与泪然滴眼液等进行对比,研究显示,野菊花滴眼液可以减轻干眼兔眼表的炎症反应,提示野菊花对干眼的治疗具有一定的应用前景。邵毅等[50]对围绝经期性激素水平下降所致干眼症的雌兔,使用鬼针草滴眼液(含有多种黄酮类物质,可与细胞膜雄激素受体结合起到拟雄激素活性,从而改善泪腺、睑板腺的分泌情况,抑制泪腺和角膜的局部细胞凋亡)进行干预,对照组雌兔不采用任何滴眼液,研究显示,鬼针草滴眼液能有效治疗围绝经期性激素水平下降导致的兔干眼症,提示其具有很好的临床应用前景。Du 等[51]在一项实验研究中,对苯扎氯铵诱导的兔干眼使用1%羊膜提取液(多项研究显示,羊膜包含了大量的生物活性成分,对角膜神经有营养作用,具有促进角膜上皮愈合、抗瘢痕形成、抗炎和抑制新生血管形成等诸多生物学活性)进行干预,对照组使用磷酸盐缓冲液,实验结果显示,羊膜提取液可较快而明显地改善干眼的症状和维持泪液蛋白成分,提示其具有良好的临床应用前景。王广玲等[52]在一项实验研究中,对围绝经期雌兔使用槲寄生滴眼液(有高量的黄体酮类物质,能直接或间接产生拟激素活性作用,促进眼睑腺体分泌)进行干预,与单纯生理盐水组对照,研究结果显示,槲寄生能有效减轻围绝经期雌兔干眼症的症状和体征,提示槲寄生滴眼液应用于围绝经期女性干眼症治疗有一定的临床意义。彭俊等[53]对30只去势雄兔建立干眼症模型,分别使用密蒙花颗粒剂、0.9%氯化钠溶液、丙酸睾酮注射液进行干预,以观察密蒙花颗粒剂对去势雄兔泪腺细胞肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1β(IL-1β)表达的影响,实验结果显示,密蒙花颗粒剂可通过抑制泪腺细胞炎性因子TNF-α、IL-1β 表达而治疗干眼症。
7 小结与展望
综上所述,随着学者们对干眼研究的深入,干眼的定义不断更新,也使得临床工作者能更加快速而全面的了解干眼。本综述总结了近年来西医治疗干眼新型药物的应用、物理治疗产品及泪道栓子的改变、饮食与辅助治疗干预等,但目前西医滴眼制剂偏于单一病理生理过程,往往需结合其他综合治疗方能取得更好疗效。中医除了传统辨证论治外,中医外治及针刺治疗手段也在不断演变,超声雾化、电针的应用等为中医治疗干眼提供了更多可能性。中医更加注重辨证论治,通过整体调控人体机能以达治病祛邪的目的,然而目前尚缺乏统一完善的辨证论治标准。同时近年来中医药防治干眼的实验研究也开始注重局部用药,如中药滴眼剂的研发,但其实验研究尚处于起步阶段,动物模型较为单一,尚缺乏临床试验及其干预机制的研究。由于干眼治疗方法繁多,要求临床工作者因人而异,更重要的是做到早发现早治疗,做好干眼的科普与宣传工作,明确诊断干眼病因,做到个体化治疗,方可取得更为理想的治疗效果。
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Research progress of traditional Chinese and western medicine in the treatment of dry eye
ZHANG Bin LI Qing-song ZHAO Yan-qing GUI Yan-xiang WANG Ya-hui XU Yuan
Department of Ophthalmology, Putuo Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine,Shanghai 200062, China
[Abstract] As the incidence of dry eye rises, peoples′ research on dry eye has become more in-depth. The International Dry Eye Association also introduced a new definition of dry eye in 2017. At the same time, major changes have occurred in the treatment methods, such as the generation of various new artificial tears, changes in the design of lacrimal emboli, and various types of the products of physical therapy and the development of alternative medicine such as Chinese medicine. This article reviews the literature on dry eye treatment methods and recent clinical advances, and reviews them.
[Key words] Dry eye; In the treatment of; Traditional Chinese medicine and Western medicine; Experimental research
[中图分类号]R771
[文献标识码]A
[文章编号]1674-4721(2020)2(c)-0026-06
[基金项目] 上海市普陀区卫生系统自主创新科研资助项目(ptkwws201703);上海中医药大学预算内项目(18WK106)
[作者简介]张斌(1991-),男,硕士,研究方向:眼表疾病及白内障的诊治
▲通讯作者:李青松(1969-),女,硕士,主任医师,研究方向:眼表疾病、白内障、青光眼的诊治
(收稿日期:2019-08-15 本文编辑:刘克明)