冻融胚胎移植技术（frozen embryo transfer，FET）[1-2]满足了大量临床患者繁衍后代的愿望，基本操作步骤是通过激素模拟正常月经周期，等到子宫内膜达到胚胎着床要求后，将体外FET 植入内膜[3]。该方案存在因人工模拟周期而缺乏黄体激素支持缺陷，临床还补充药物以提供黄体支持[4-5]，以此来改善患者妊娠结局。黄体支持方案按照不同的药物和给药途径分为多种类型，其中通过注射黄体酮方式在临床广泛使用，但其存在神经损伤可能性和注射风险。近年来，有研究[6-7]采用阴道给药和口服给药方式，避免了注射带来的风险，但其临床有效性和安全性尚待考察。本研究比较分析不同阴道给药黄体支持方案激素替代治疗周期FET 患者的临床效果，以期指导临床，现报道如下。

选取东莞市妇幼保健院2013年2月～2018年7月接受535个周期的激素替代治疗FET的临床资料进行回顾性分析。按照黄体支持方案不同分为A和B组，A组中，187例患者，共263个周期；平均年龄（32.44±4.33）岁；平均不孕年限（3.37±0.42）年；平均体重指数（20.97±3.26）kg/m2；平均基础卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）（7.09±1.09）U/L，平均基础雌二醇（estradiol，E2）（49.52±7.89）pg/ml。B组中，191例患者，共272个周期；平均年龄（32.38±4.49）岁；平均不孕年限（3.19±0.39）年；平均体重指数（21.11±3.74）kg/m2；平均基础FSH（7.13±1.14）U/L，平均基础E2（49.71±7.92）pg/ml。两组的一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。纳入标准：年龄25～40岁；均执行长期醋酸曲普瑞林促排卵方案。排除标准：反复自然流产和着床失败；取卵日E2 含量≥2 nmol/L；伴内异症或输卵管积水。

患者采取常规促排卵方案[8]，待子宫内膜厚度达8 mm 时胚胎移植，每次移植两枚胚胎。A组黄体支持方案：黄体酮阴道缓释凝胶（Fleet Laboratoires Ltd，生产批号：C1824Y/C，规格：90 mg/支）1 支/d，经阴道，地屈孕酮片（SolvayPharmaceuticalsB.V，生产批号：357677，规格：10 mg）20 mg/d，口服；B组黄体支持方案：黄体酮软胶囊（Laboratoires Besins International，生产批号：190258，规格：0.1 g）3次/d，每次200 mg，口服，地屈孕酮片20 mg/d，口服。所有患者维持黄体支持2 周，若患者妊娠继续黄体支持至孕10 周。

妊娠结局：受精率、临床妊娠率、胚胎着床率、异位妊娠率、早期出血率和早期流产率，其中以妊娠时间＜12 周阴道流血和妊娠中止为早期出血和早期流产，计算受精患者周期数占各组患者总周期数比率为受精率；临床妊娠患者周期数占各组患者总周期数为临床妊娠率；着床胚胎数占各组总移植胚胎数量比率为胚胎着床率（每次移植两枚胚胎）；异位妊娠患者周期数占各组临床妊娠患者周期数比率为异位妊娠率；早期出血患者周期数占各组临床妊娠患者周期数比率为早期出血率；早期流产患者周期数占各组临床妊娠患者周期数比率为早期流产率。不良反应情况：包括严重阴道反应，显著疼痛和感染情况。

采用SPSS 19.0统计软件处理数据，计量资料以均数±标准差（±s）表示，采用t 检验；计数资料以率表示，采用χ2 检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

两组受精率、临床妊娠率、异位妊娠率和早期出血率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），但A组胚胎着床率高于对照组，A组早期流产率低于B组，差异均有统计学意义（P＜0.05）（表1）。

表1 两组妊娠结局的比较[%（n/N]

A组不良反应总发生率低于B组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

表2 两组不良反应总发生率的比较[n（%）]

FET是人工补充激素模拟月经周期，待子宫内膜达到胚胎植入要求后，将体外冻融胚胎植入[9-10]。在女性正常月经周期中，卵泡在完成排卵后转化为黄体分泌雌激素、孕激素、黄体激素等[11]，其中雌、孕激素对子宫内膜的成熟有促进作用，使受精卵种植着床成功率升高；黄体激素使子宫血管扩张增加血供，并抑制子宫平滑肌收缩，可见正常黄体功能是成功受孕的保障[12]。在人工月经周期调节中，促性腺激素释放激素类似物及过高雌激素抑制黄体功能的成熟，且人工取卵易损伤颗粒细胞，导致患者在胚胎植入后黄体功能缺陷[13]，从而影响胚胎移植的成功率。

因此，临床对激素替代治疗联合FET的患者要同时采用黄体支持方案来弥补机体内激素水平的紊乱，提升胚胎移植成功率。当前用于黄体支持药物主要有人绒毛膜促性腺激素、黄体酮等，给药方式也存在口服、肌内注射和经阴道给药等多种，相关研究[14]显示，药物制剂和给药方式的差异对患者妊娠结局和临床症状均会产生影响，而临床上对采用何种黄体支持方案却缺少统一的标准。黄体酮阴道给药与口服黄体酮的差异主要有以下两点：①黄体酮经消化道进入人体存在首关消除作用[15]，为消除肝脏代谢的影响增大口服摄入剂量，导致患者体内激素水平波动剧烈，极易发生黄体酮摄入过量。②患者消化道中食物残渣影响药物吸收，另外患者体重指数的差异使黄体酮剂量更加难以控制。本研究选取我院收治535个周期的激素替代治疗FET的临床资料，观察黄体酮阴道缓释凝胶（经阴道）配合地屈孕酮片（口服）方案和黄体酮软胶囊（口服）联合地屈孕酮片（口服）两种黄体支持方案的差异，按照不同黄体支持方案分组后临床资料有同质性。本研究结果显示，两种给药方案下受精率、临床妊娠率、异位妊娠率和早期出血率差异无统计学意义（P＞0.05），但采用黄体酮阴道缓释凝胶（经阴道）配合地屈孕酮片（口服）方案患者胚胎着床率更高、早期流产率更低。提示经阴道给药的黄体支持方案避免了首过消除影响，黄体支持效果更稳定，因此妊娠结局要优于口服给药方案。研究显示，采用黄体酮阴道缓释凝胶（经阴道）配合地屈孕酮片（口服）方案患者阴道反应和疼痛发生率更低。经阴道给药的总体药物摄入量要远小于口服给药，因此由药物浓度过高产生的不良反应自然更少。

综上所述，黄体酮阴道缓释凝胶（经阴道）配合地屈孕酮片（口服）的黄体支持方案临床效果更好，患者胚胎种植率更高，早期流产率更低，且不良反应发生率更低。

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Effect of different vaginal administration Luteal support scheme on pregnancy outcome in patients with hormone replacement therapy and cycle frozen-thawed embryo transfer

ZHAI Guo-min1 GAO Yu-lin1 HUANG Jian-chu1 LAI Wen-yao1 ▲ ZHONG Wen-bin2 LI Tai-kang2 ZHOU Xiao-qin3
1.Reproductive Center,Dongguan Maternal and Child Health Hospital,Guangdong Province,Dongguan 523000,China；2.Department of Obstetrics and Gynecology,Dongguan Maternal and Child Health Hospital,Guangdong Province,Dongguan 523000,China；3.Department of Anesthesiology,Dongguan Hospital of Traditional Chinese Medicine,Guangdong Province,Dongguan 523000,China

[Abstract]Objective To observe the changes of pregnancy outcome in patients with hormone replacement therapy and frozen-thawed embryo transfer (FET) under different vaginal administration Luteal support scheme.Methods The clinical data of a total of 535 cycles of hormone replacement therapy and cycle FET in the reproductive center of Dongguan Maternal and Child Health Hospital from February 2013 to July 2018 was selected for retrospective analysis.The patients were divided into group A and group B according to different vaginal administration schemes.Group A，a total of 263 cycles,patients were treated with Progesterone Vaginal Sustained Release Gel (transvaginal) with Dydrogesterone Tablets (oral).Group B,a total of 272 cycles,patients were treated with Progesterone Soft Capsules (oral) and Dydrogesterone Tablets (oral).The clinical outcomes and adverse reactions of the two groups were compared.Results The rate of embryos implantation in the group A was higher than that in the group B (P＜0.05),and the rate of early abortion in the group A was lower than that in the group B (P＜0.05).The total incidence of adverse reactions in the group A was lower than that in the group B,the differences were statistically significant (P＜0.05).Conclusion Progesterone Vaginal Sustained Release Gel (transvaginal) with Dydrogesterone Tablets (oral) can significantly improve the rates of embryo implantation,decrease the rates of early abortion and adverse reaction.

[Key words]Hormone replacement therapy；Cycle frozen-thawed embryo transfer；Biochemical pregnancy；Luteal support

[中图分类号]R714.8

[文献标识码]A

[文章编号]1674-4721（2020）2（b）-0112-03

[基金项目]广东省科技计划项目（2017ZC0472）

（收稿日期：2019-06-13 本文编辑：崔建中）