脓毒症是指由感染病原体和宿主的免疫系统、炎症反应以及凝血功能之间相互作用，造成机体器官功能障碍的生理-病理反应过程，可引发休克、器官功能紊乱甚至死亡结局[1-2]。脓毒症可伴发多种并发症，由于肾脏对缺血、缺氧非常敏感，因而脓毒症极易引发急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）。脓毒症合并AKI在临床重症医学科中较为常见，病死率高达74.5%，远高于无AKI的45.2%，严重威胁到患者的生命安全[3-4]。因此，及时、有效的对症与支持治疗是保障患者良好预后的关键。有关研究表明[3]，对机体细胞内产生的氧自由基进行清除与抑制，提高抗氧化反应的能力可起到治疗的效果。还原型谷胱甘肽属于重要的自由基清除剂，具有氧化活性和酶活性，目前已经逐渐应用于脓毒症伴AKI 中，应用效果良好，可降低血清中清组织纤溶酶原激活物（TPA）、纤溶酶原激活物抑制物（PAI-1）水平，从而有效改善凝血系统。基于此，本研究对广州市白云区第二人民医院80例脓毒症AKI患者临床资料进行回顾性分析，分析谷胱甘肽联合前列地尔在脓毒症AKI患者中的疗效及对血清TPA、PAI-1水平的影响，现将研究结果报道如下。

回顾性分析2017年1月～2019年6月广州市白云区第二人民医院重症医学科收治的80例脓毒症AKI患者临床资料。纳入标准：①患者同时符合《第三版脓毒症与感染性休克定义的国际共识》[5] 关于脓毒症的标准和《KDIGO 急性肾损伤临床实践指南》[6]关于AKI的标准；②患者治疗依从性好。排除标准：①患者对本研究所用药物过敏；②合并严重心肝肾功能障碍、全身感染性疾病者；③入组前曾经进行血液透析导致AKI；④患有恶性肿瘤者。本研究已通过医院医学伦理委员会审核批准。按不同药物治疗方式分为联合组和对照组，各40例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表1），具有可比性。

表1 两组患者一般基线资料的比较（±s）

 

BMI 为体重指数

对照组患者予以体液复苏、营养支持、小剂量糖皮质激素、针对性使用抗生素等对症支持治疗，在此基础上加以前列地尔（蓬莱诺康药业有限公司；国药准字H20100179，规格：2 mL∶10 μg，生产批号：1906112），加20 mL 生理盐水，静脉滴注2次/d。联合组在对照组治疗的基础上加以谷胱甘肽（重庆药友制药有限责任公司；国药准字H19991067，规格：0.6 g，生产批号：18234960）治疗，加20 mL 生理盐水，静脉滴注2次/d。两组均连续进行治疗10 d。

①比较两组治疗10 d后的临床疗效，评估标准参照《内科学》[7]有关标准。显效：临床症状和体征明显改善，肌酐恢复接近正常水平；有效：临床症状和体征较治疗前好转，肌酐水平较治疗前降低＞5%；无效：临床症状和体征无明显变化或有加重，肌酐水平较治疗前降低≤5%，或者水平进一步升高。治疗总有效率=（显效+有效）例数/总例数×100%。②采用酶联免疫吸附法测定两组治疗前、治疗10 d后血清中TPA、PAI-1水平。③采用急性生理与慢性健康评分（APACHEⅡ）、全身感染相关性器官功能衰竭评分（SOFA）评估病情变化。APACHEⅡ[8]：评定包含3方面的内容，由急性生理评分（APS）、年龄校正、慢性健康状态校正，总评分越高提示患者的病情越重。SOFA：评定包含呼吸、血液、肝脏、循环、神经、肾脏6项进行评分，每项目的评分分为0～4 分的等级评分，评分越高提示病情预后越差。

采用SPSS 21．0 统计学软件进行数据分析，计数资料用率表示，采用χ2 检验进行组间比较，计量资料用均数±标准差（±s）表示，采用T检验进行组间比较，等级资料采用秩和检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

经治疗10 d后，联合组治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

表2 两组治疗10 d后总有效率的比较[n（%）]

治疗前，两组血清TPA、PAI-1水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗10 d后，两组血清TPA、PAI-1水平均降低，且联合组血清TPA、PAI-1水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表3）。

表3 两组治疗前后血清TPA、PAI-1水平变化的比较（ng/mL，±s）

 

与本组治疗前比较，*P＜0.05

治疗前，两组APACHEⅡ、SOFA评分比较，差异无统计学意义 （P＞0.05）；治疗10 d后，两组APACHEⅡ、SOFA评分均降低，且联合组APACHEⅡ、SOFA评分低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表4）。

表4 两组治疗前后APACHEⅡ、SOFA评分的比较（分，±s）

 

与本组治疗前比较，*P＜0.05

目前临床上脓毒症致AKI的具体发病机制尚未阐述的十分明确，不过越来越多研究认为其发生是在氧化应激反应、炎症反应、凝血障碍、微循环障碍、缺血再灌注损伤等各种因素的共同介导下，血管内皮细胞损伤、微血管功能紊乱、微血栓大量产生并且损伤肾脏组织，最终导致AKI[9-10]。虽然，临床上在脓毒症的治疗方面取得了一定程度的进展，然而脓毒症伴AKI的病死率一直居高不下，可见AKI 已经成为影响脓毒症患者预后的一个重要因素，在治疗过程中加强肾功能的保护或者尽量降低肾脏损伤，对于降低患者病死率具有重要作用。

前列地尔属于一种具有靶向治疗作用的前列素E1 制剂，能够扩张血管和抑制血小板的聚集，有效地改善血管的微循环障碍从而起到改善肾功能的效果[11]。但是临床上也发现该药在治疗过程中会伴发休克、肺水肿以及加重心力衰竭等不良反应。随着临床治疗水平的不断进展，谷胱甘肽由于其具有的肾脏功能保护作用，目前已逐步应用于脓毒症AKI的治疗中。还原性谷胱甘肽是由甘氨酸、半胱氨酸、谷氨酸残基组成的具有强大抗氧化作用的一种药物。该药物自身所含的巯基在过氧化物酶的催化作用下可通过结合患者体内产生的大量自由基而使其失去活性，有效地清除体内有害的过氧化物，抑制脂质过氧化反应的发生进而起到保护细胞膜的作用，同时减轻细胞损伤及促进修复损伤细胞，最终起到改善肾脏功能的作用[12-13]。谷胱甘肽经多年的临床研究证实其安全性相对较好，尚未发现由该药物导致的严重不良反应，因此在脓毒症致AKI 治疗中应用治疗是安全可靠的。本研究中，联合组患者治疗10 d后其治疗总有效率高于对照组（P＜0.05），提示谷胱甘肽联合前列地尔可有效提高治疗的效果。

血清中TPA、PAI-1是纤溶系统中非常重要的活性物质，两种因子间的动态平衡在维持人体机体内微血管的正常生理功能中发挥着十分重要的作用。其中，TPA是由凝血系统中的血管内皮细胞所产生的促纤溶物质，能够把纤维酶原转变成纤溶酶；而PAI-1是血管内皮细胞产生的纤溶抑制因子，能够抑制纤溶酶活性及促进血小板聚集[14-15]。脓毒症患者因血管内皮细胞代谢紊乱，炎症反应、凝血系统破坏，抗凝和促凝平衡状态失调导致机体处于紊乱状态，血清中TPA、PAI-1水平上升。本研究中，联合组治疗10 d后血清中TPA、PAI-1水平低于对照组（P＜0.05），提示谷胱甘肽可有效改善内皮细胞代谢紊乱从而调节凝血系统。此外，APACHEⅡ评分和SOFA评分分别可对器官受损程度及器官功能预后做出评估，联合组治疗10 d 的APACHEⅡ、SOFA评分低于对照组 （P＜0.05），提示谷胱甘肽治疗脓毒症AKI患者疗效良好，可有效改善患者预后及提高生活质量。

综上所述，谷胱甘肽联合前列地尔在脓毒症AKI治疗中可提高治疗的效果，降低体内TPA、PAI-1水平。但本研究的研究样本相对较少，监测时间及指标有限，因此谷胱甘肽在脓毒症AKI 中发挥的具体作用仍有待未来的进一步研究。

[1]于湘友，杜欣欣.脓毒症：争议中前行[J].中华危重病急救医学，2019，31（10）：1204-1207.

[2]莫曼秋，潘玲，严官强，等.凝血指标与脓毒症相关急性肾损伤患者全因死亡的相关性分析[J].中华肾脏病杂志，2019，35（10）：758-764.

[3]曾世永，林锦乐，张文武.脓毒症致急性肾损伤的研究进展[J].中华危重病急救医学，2018，30（7）：703-707.

[4]亢宏山，白艳，刘淑红，等.严重脓毒症并发急性肾损伤的诊治进展[J].中国中西医结合急救杂志，2015，（4）：445-448.

[5]Shankar-Hari M，Phillips GS，Levy ML，et al.Developing a New Definition and Assessing New Clinical Criteria for Septic Shock:For the Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock （Sepsis-3）[J].JAMA，2016，315（8）：775-787.

[6]Kidney Disease：Improving Global Outcomes （KDIGO)Acute Kidney Injury Work Group.KDIGO clinical practice guideline for acute kidney injury[J].Kidney Int Suppl，2012，2（1）：S1-S138.

[7]钟南山，陆再英.内科学[M].8版.北京：人民卫生出版社，2008：149.

[8]Sadaka F，Ethmaneabouelmaali C，Cytron MA，et al.Predicting mortality of patients with sepsis:a comparison of APACHE Ⅱand APACHE Ⅲscoring systems[J].J Clin Med Res，2017，9（11）：907-910.

[9]杨乐天，赵宇亮，付平.脓毒症急性肾损伤的发病机制与诊治进展[J].中华肾脏病杂志，2019，35（9）：706-710.

[10]张志雄，姜南，赵忠岩，等.脓毒症所致急性肾损伤的发病机制研究进展[J].中国实验诊断学，2019，23（10）：1853-1857.

[11]艾庆娟，刘丽平，帅佃奎，等.前列地尔对脓毒性休克复苏达标患者急性肾损伤的影响[J].解放军医学杂志，2018，43（6）：499-503.

[12]张林，白俐.还原型谷胱甘肽对脓毒症患者急性肾损伤的治疗作用[J].中国当代医药，2019，26（9）：54-56，60.

[13]杜海勤，王国卿.前列地尔联合还原型谷胱甘肽治疗急性肾损伤30例疗效观察[J].陕西医学杂志，2015，44（9）：1175-1177.

[14]朱恒梅，祝胜郎，陈结慧，等.miR-222 调控PARP-1 在高糖致人肾脏系膜细胞tPA/PAI-1 紊乱中的作用[J].新医学，2018，49（7）：502-506.

[15]胡国鑫，彭锦，崔文娟，等.谷胱甘肽治疗脓毒症急性肾损伤患者血清tPA 和PAI-1 的影响[J].中华医院感染学杂志，2019，29（24）：3777-3780，3785.

Effect of Glutathione combined with Alprostadil treating acute kidney injury in sepsis

LUO Ju-hui1 XU-Zhong2▲ LONG Xin-cong3 LONG Yong-jian1 HU Hui-lian1
1.Department of Critical Care Medicine，the Second People′s Hospital of Baiyun District in Guangzhou City，Guangdong Province，Guangzhou 510450，China;2.Department of Critical Care Medicine，the Third Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University，Guangdong Province，Guangzhou 510150，China；3.Department of Cardiology，the Third Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University，Guangdong Province，Guangzhou 510150，China

[Abstract]Objective To explore the effect of Glutathione combined with Alprostadil treating acute kidney injury in sepsis.Methods The clinical data of 80 patients with acute kidney injury in sepsis admitted to the Department of Intensive Medicine of the Second People′s Hospital of Baiyun District，Guangzhou from January 2017 to June 2019 were analyzed retrospectively.According to the different drug treatment methods，they were divided into the combined group and the control group，40 cases in each group.The control group received routine intravenous drip of Alprostadil，10 μg/time，qd;the combined group received glutathione treatment on the basis of the control group，0.6 g/time，qd，both groups were treated for 10 days.The curative effect at 10 days after treatment and the changes in serum tissue plasminogen activator (TPA) and plasminogen activator inhibitor (PAI-1) levels of the two groups were observed;the acute physiology and chronic health scores (APACHE Ⅱ)，systemic infection-related organ failure score (SOFA) were used to assess the changes in patients′ condition.Results The total effective rate of the combined group was higher than that of the control group，the difference was statistically significant difference (P＜0.05);the serum TPA and PAI-1 levels of the combined group were lower than those of the control group，there were statistically significant differences(P＜0.05);the APACHEⅡand SOFA scores of the combined group were lower than those of the control group，the differences were statistically significant (P＜0.05).Conclusion Glutathione combined with Alprostadil can improve the therapeutic effect and reduce the levels of TPA and PAI-1 in patients with acute kidney injury in sepsis.

[Key words]Glutathione;Alprostadi;Sepsis;Acute kidney injury;Tissue plasminogen activator;Plasminogen activator inhibitor

[中图分类号]R692

[文献标识码]A

[文章编号]1674-4721（2020）11（c）-0043-04

[基金项目]广东省广州市白云区科技计划项目（2018-YL-025）

[作者简介]罗炬辉（1982-），男，汉族，广东广州人，本科，主治医师，研究方向：重症医学

（收稿日期：2020-02-25）