慢性阻塞性肺疾病（COPD）是呼吸系统常见病及多发病，其发病率及死亡率逐年升高，最新的流行病调查显示我国COPD患者人数达1 亿[1]，目前全球范围的发病率为10%，每年死亡人数达100万，预计到2020年全球COPD 死亡率上升到第3位[2]，给世界、社会、患者家庭都带来沉重的经济负担，已成为目前亟需解决的公共问题之一。COPD的发病机制主要与气道炎症反应、氧化/抗氧化失衡、蛋白酶/抗蛋白酶失衡、遗传因素等有关。肠道菌群的生理作用包括物质代谢、生物屏障、调节肠道内菌群失调、加速肠道黏膜生长、促进结肠上皮的增殖和分化、免疫等[3]。正常情况下，体内各菌群间与外界处于稳定状态，肠道菌群微生态有效维持内环境稳定。近年来研究发现肠道菌群微生态失衡可能是慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）发病机制之一。本研究探索肠道活菌制剂治疗合并呼吸衰竭AECOPD的治疗效果，现报道如下。

选取2019年5～10月入住昆明市第一人民医院甘美医院的60例合并呼吸衰竭的AECOPD患者为研究对象，按照随机数字表法分为对照组和治疗组，每组各30例。对照组中，男29例，女1例；平均年龄（70.37±7.76）岁。治疗组中，男27例，女3例；平均年龄（74.30±9.86）岁。所有研究对象诊断符合COPD 全球倡议（GOLD）（2018版）[4]中AECOPD的诊断标准。纳入标准：符合GOLD（2018版）AECOPD 标准；动脉血气分析为Ⅰ型或Ⅱ型呼吸衰竭；经昆明市第一人民医院甘美医院医学伦理委员会审核，且患者或家属签署知情同意书。排除标准：哮喘、肺心病以外其他心脏病、消化道疾病、严重肝肾功能不全、脑血管意外、严重的感染、合并自身免疫系统疾病、对活菌制剂过敏患者。

对照组给予抗感染、止咳、平喘、化痰、吸氧等常规治疗，治疗组在同对照组的常规治疗外，加用肠道活菌制剂[双歧杆菌乳杆菌三联活菌片（内蒙古双奇药业股份有限公司，批号201912300）、4片/次、3次/d；复方嗜酸乳杆菌片（通化金马药业集团，批号20190305），2片/次、3次/d]。

在治疗前、治疗2周后测定两组的炎症指标[白细胞（WBC）、中性粒细胞比例（N%）、C反应蛋白（CRP）]、营养状况[清蛋白（ALB）、前清蛋白（PA）]。比较以上指标在两组间及两组治疗前后的差异。

采用SPSS 17.0 统计学软件处理数据。计量资料如符合正态分布则采用均数±标准差（±s）表示，如为偏态分布则采用中位数和四分位数间距表示。同组间比较如符合正态分布采用配对t 检验、如为偏态分布采用配对秩和检验，不同组间比较如符合正态分布采用成组t 检验、如为偏态分布采用完全随机两独立样本秩和检验，以P<0.05 为差异有统计学意义。

两组治疗前的WBC、N%、CRP 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗组治疗后的WBC 低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），而两组治疗后的N%、CRP比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组治疗后的WBC、N%、CRP 低于治疗前，差异均有统计学意义（P<0.05）（表1）。

表1 两组治疗前后炎症指标的比较（±s）

两组治疗前的血清ALB、PA比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组治疗后的血清ALB、PA比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗组治疗后的血清ALB、PA 高于治疗前，差异均有统计学意义（P<0.05）；对照组治疗后的血清ALB 低于治疗前，差异有统计学差异（P<0.05），而治疗后与治疗前的血清PA比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表2）。

表2 两组治疗前后ALB 和PA 的比较（±s）

COPD 是一种全身性的慢性特异性炎症反应。组织胚胎学研究发现肺与肠的结构来源是相同的[5]，所以两者的生理功能和病理变化有密切联系。研究发现，肠道菌群可通过细菌脂多糖、免疫细胞（如Treg细胞）来调节肺部免疫反应，影响肺部菌群[6]。也有研究认为肺部菌群可通过血液循环影响肠道菌群[7]。肠道菌群失衡可导致肠道内细菌移位，穿过肠道黏膜，进入固有层，到达肠系膜淋巴结或更远处其他器官，引起炎症介质大量释放[8]，造成肺损伤，促进COPD的发生、发展。

COPD患者固有肠道益生菌偏少，而条件致病菌肠球菌及肠杆菌相对增多，易出现肠道功能紊乱并影响全身免疫功能，容易诱发感染[9]。COPD患者免疫功能降低，肠道黏膜屏障作用下降，易引起大肠杆菌易位感染。细菌感染是AECOPD 发生的主要原因，临床普遍使用抗生素治疗，可部分肠道益生菌生长受到抑制，而革兰阴性杆菌和真菌增多，引起肠道菌群失衡。所以对AECOPD患者，在控制全身炎症同时，调节肠道菌群失衡，可恢复肠道屏障，能降低再次感染风险，提高对患者病情的控制。Meta分析显示微生态制剂（特别是乳酸杆菌和双歧杆菌）能降低急性呼吸道感染的持续时间[10]。本研究采用WBC、N%、CRP 三个指标来评估患者的炎症水平，结果显示，两组体内炎症水平均呈下降趋势，但给予肠道活菌制剂治疗组炎症水平下降明显，提示肠道活菌制剂能降低机体的炎症反应，因此在治疗AECOPD时给予肠道活菌制剂能提高治疗效果。

营养不良在COPD患者中相当普遍，与机体能量代谢、缺氧、机体炎症反应等因素有关。营养不良是COPD 常见的全身效应[11]。临床资料报道，COPD患者中1/5～2/5 存在营养不良，COPD患者合并呼吸衰竭发生营养不良的风险将提高30%[12-13]。COPD患者长期营养不良可导致肠黏膜萎缩[14]，肠黏膜萎缩导致肠道黏膜屏障作用下降，易引起大肠杆菌易位感染。COPD急性加重期，蛋白摄入减少而消耗增多，蛋白类抗原合成减少，影响机体的细胞免疫功能下降，导致感染加剧。对AECOPD患者，改善患者营养状况，可减少感染、呼吸衰竭的发生，降低病死率，改善预后[15]。本研究采用血清ALB、PA 来反映患者的营养状况，ALB 由肝脏合成，半衰期17～21 d，可用来作为慢性营养不良的观测指标，而PA 半衰期短，仅为1.9 d，可作为急性营养不良的观测指标。结果显示给予肠道活菌制剂治疗的治疗后ALB、PA 有上升，而对照组的ALB、PA 治疗后有下降（P<0.05），提示肠道活菌制剂可通过调节肠道菌群失衡、改善患者的食欲，而改善AECOPD患者的营养不良状况。

研究结果显示，肠道活菌制剂可使AECOPD患者在炎症水平和营养状况方面获益。但本研究为小样本、单中心研究，需要大规模多中心随机双盲的前瞻性临床试验证实。另外可通过检测免疫相关指标，研究肠道活菌制剂对COPD患者肠道菌群规律、免疫功能的影响，进一步阐明其作用机制。

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Application effect of intestinal probiotics in the treatment of acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease patients with respiratory failure

DU Jun-yi1# YANG Chao1# SHAO Jing1 LI Hang1 YANG Li-juan1 ZHANG Hua-qing2 CHEN Min1▲
1.Department of Respiratory and Critical Care MedicineGanmei Hospital of Kunming First People′s HospitalYunnan ProvinceKunming 650224China;2.Department of Traditional Chinese MedicineKunming First People′s Hospital,Yunnan ProvinceKunming 650011China

[Abstract]Objective To investigate the therapeutic value of intestinal probiotics in patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease (AECOPD) with respiratory failure.Methods From May to October 201960 AECOPD patients with respiratory failure in Canmei Hospital of Kunming First People′s Hospital were selected.According to random number table methodthey were divided into control group and treatment group30 cases in each group.The control group was treated with routine treatmentand the treatment group was treated with routine treatment and intestinal live bacteria preparation.After 2 weeks of treatmentthe differences in inflammatory index and nutritional status before and after treatment were compared between the two groups.Results There were no significant differences in white blood cells (WBC)neutrophil ratio (N%) and C-reactive protein (CRP) between the treatment group and the control group before treatment (P＞0.05).The WBC after treatment in the treatment group was lower than that in the control group (P<0.05)but there were no significant differences in N%CRP between the two groups after treatment (P＞0.05).The WBCN%CRP after treatment of the two groups were lower than before treatmentand the differences were statistically significant (P<0.05).There were no significant differences in serum albumin (ALB) and prealbumin (PA) between two groups before treatment (P＞0.05).The serum ALB and PA after treatment in the treatment group were higher than those before treatment (P<0.05),the ALB after treatment in the control group was lower than that before treatmentand the differences were statistically significant (P<0.05)while the difference in the PA between after treatment and before treatment was not statistically significant (P＞0.05).Conclusion The use of intestinal live bacterial preparations in patients with AECOPD with respiratory failure can reduce inflammation and improve nutritional statusthereby improving prognosis.

[Key words]Intestinal probiotics;Respiratory failure;Acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease;Treatment

[基金项目]云南省昆明市西山区科技计划项目（西科字22号）

#共同第一作者：杜俊毅（1979-），男，副主任医师，主要从事呼吸系统疾病研究；杨超（1985-），男，主治医师，主要从事呼吸系统疾病研究

▲通讯作者：陈敏（1983-），女，副主任医师，主要从事呼吸系统疾病研究

（收稿日期：2020-02-28）