Article Info

随着我国人均寿命的延长，社会老龄化，肝炎高发，肿瘤发病年轻化，各类肿瘤尤其是肝癌患者的检出率、发病率呈上升趋势。肿瘤起病隐匿，一经发现多数已丧失外科切除机会，微创介入尤其是血管介入治疗由此承担起了重要的治疗和转化治疗责任[1-2]。如何进一步提高血管介入的疗效是目前研究的主要方向之一。我院首次应用Seldinger 技术穿刺经靶动脉超选灌注碳酸氢钠+罂粟碱，旨在通过碘油化疗乳剂与碳酸氢钠交替，最后颗粒栓塞肿瘤供血动脉主干远端类三明治方法最大程度及时效保持肿瘤微环境碱化及局部化疗药高浓度，阻断肿瘤营养供应，降低肿瘤细胞对低氧低糖及多种化疗药的耐受性[3-4]。本研究探讨经靶动脉超选灌注碳酸氢钠联合罂粟碱在实体恶性肿瘤化疗栓塞术中的应用效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年1月～2019年3月于我院行化疗栓塞术治疗的60 例实体恶性肿瘤患者作为研究对象，按照随机数字表法分为研究组与对照组，每组各30例。研究组中，男26 例，女4 例；年龄18～75 岁，平均（60.11±7.35）岁；肿瘤类型：原发性肝癌28 例，结肠癌肝转移1 例，卵巢癌1 例。对照组中，男26 例，女4 例；年龄18～75 岁，平均（60.04±7.41）岁；肿瘤类型：原发性肝癌27 例，胰腺癌2 例，宫颈癌1 例。两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会审核批准。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①患者经影像学检查、细胞或组织病理学检查确诊为实体恶性肿瘤；②患者卡氏（KPS）评分≥70 分；③患者肝功能Child-Pugh 分级为A～B级；④Seldinger 管能够进入患者恶性肿瘤供养动脉内；⑤患者签署知情同意书。排除标准：①有外科手术指征者；②入选前已行射频、粒子植入、载药微球栓塞术或放疗治疗者；③预计生存期＜3 个月者；④有血液系统疾病或凝血功能障碍者；⑤有碘药物过敏史者；⑥有精神疾病或智力障碍者；⑦合并急性感染者；⑧孕妇及哺乳期妇女。

1.3 方法

研究组行化疗栓塞术+经靶动脉超选灌注碳酸氢钠联合罂粟碱。常规经右股动脉路径Seldinger 技术导管肿瘤供血动脉全面造影，微导管超选肿瘤供血靶动脉（如存在动静脉、动门脉瘘，须先微导管越过瘘口或瘘口栓塞）。药物灌注栓塞步骤：盐酸罂粟碱注射液（山东北大高科华泰制药有限公司；生产批号：1906205；规格：20 mg/支）使用9 ml 生理盐水稀释，灌注时间＞2 min，扩张肿瘤血管，适量碘油化疗乳剂（占乳剂总量≤20 ml的25%），铂类（江苏豪森药业集团有限公司；生产批号：601191105）生理盐水稀释液50 ml（灌注时间≥20 min），5%碳酸氢钠（石家庄四药有限公司；生产批号：1909051503）100～150 ml 按病灶最大直径给予15 ml/cm 间断缓慢灌注，灌注密度≤8 ml/min，表阿霉素（瀚晖制药有限公司；生产批号：19051411）+吉西他滨（江苏豪森药业集团有限公司；生产批号：619191207）+碘化油乳剂（烟台鲁银药业有限公司；生产批号：1901081）交替，最后予300～500 μm 微球或明胶海绵颗粒栓致肿瘤无明显染色。每个月介入治疗1 次，共治疗1～2 次。

对照组单纯行化疗栓塞术治疗。单纯灌注铂类、表阿霉素+吉西他滨+碘化油乳剂。每个月介入治疗1次，共治疗1～2 次。

两组患者治疗期间禁用其他药物。

1.4 观察指标与评价标准

比较两组患者的治疗效果、不良反应发生情况，比较两组患者随访6、12 个月后的生存情况以及KPS评分。

①治疗效果。完全缓解（CR）：病灶完全坏死，增强CT 无强化且至少维持4 周；部分缓解（PR）：活性灶的最大径及其最大垂直径的乘积减少30%及以上，且至少维持4 周；稳定（SD）：活性灶的两径乘积缩小＜30%或增大≤20%，且无新病灶出现；进展（PD）：活性灶的两径乘积增大＞20%，或出现新病灶。总有效率（%）=（CR+PR）例数/总例数×100%[5]。②不良反应。包括白细胞下降、消化道反应、疼痛反应、发热。③KPS 评分。100 分：正常，无症状和体征；90 分≤KPS评分＜100 分：能进行正常活动，有轻微症状和体征；80 分≤KPS 评分＜90 分：勉强进行正常活动，有一些症状或体征；70 分≤KPS 评分＜80 分：生活能自理，但不能维持正常生活和工作；60 分≤KPS 评分＜70分：生活能大部分自理，但偶尔需要别人帮助；KPS 评分＜60 分：常需要人照料[6]。

1.5 统计学方法

采用SPSS 22.0 统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（

±s）表示，两组间比较采用t 检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2 检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗效果的比较

观察组患者的治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表1）。

表1 两组患者治疗效果的比较[n（%）]

2.2 两组患者不良反应发生情况的比较

两组患者的白细胞下降、消化道反应、疼痛反应、发热发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表2）。

表2 两组患者不良反应发生情况的比较[n（%）]

2.3 两组患者随访6、12 个月后的生存情况以及KPS评分的比较

两组患者术后12 个月的生存率、KPS 评分与术后6 个月比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组患者术后6 个月的生存率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组患者术后12 个月的生存率高于对照组，术后6、12 个月的KPS 评分均高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表3）。

表3 两组患者随访6、12 个月后的生存情况以及KPS 评分的比较

3 讨论

临床研究表明，恶性肿瘤组织内存在着不同程度的低pH 状态，其主要机制为恶性肿瘤细胞通过葡萄糖无氧酵解获得能量（即使在氧供应充分的条件下）且产生大量的乳酸，恶性肿瘤组织内外微环境可能是酸性状态并与之适应[7]。此种状态因肿瘤的生长部位、分化程度及时间而变化，且与肿瘤细胞耐低氧低糖及多化疗药抗药性相关。国内动物实验及临床探索也表明，肿瘤内注射碳酸氢钠，破坏其微环境，去除癌细胞中乳酸分解出的氢离子，使癌细胞葡萄糖利用率降低，尤其联合肝动脉化疗栓塞术阻断癌细胞葡萄糖供应能够提高肿瘤的治疗效果[8-10]。

Zhang[11]的研究指出，无论肿瘤处于快速生长阶段还是晚期阶段，机体内部抗肿瘤免疫反应始终存在，但是因肿瘤内微环境抑制而无法发挥效用。罂粟碱半衰期为0.5～2 h，对周围血管扩张强于脑及冠状血管，对平滑肌有直接的非特异性松弛作用，其加入靶向肿瘤内高乳酸环境肝动脉化疗栓塞术理论上可进一步提升灌注、栓塞程度，激发机体抗肿瘤免疫反应，提高临床疗效[12-14]。本研究中应用Seldiger 术穿刺股动脉向恶性肿瘤血管内灌注碳酸氢钠、罂粟碱，先通过罂粟碱快速扩张肿瘤血管，铂类灌注后再类三明治方法碘油化疗乳剂与碳酸氢钠交替，最后颗粒栓塞肿瘤供血动脉主干远端，在阻断肿瘤营养供应的同时能很大程度及时有效地保持肿瘤微环境碱化及局部化疗药高浓度，降低肿瘤细胞对低氧低糖及多种化疗药的耐受性，同时提高机体的抗肿瘤免疫反应，加速、加重肿瘤细胞凋亡[15]。本研究结果显示，观察组患者的治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；观察组患者术后12 个月的生存率高于对照组，术后6、12 个月的KPS 评分均高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），提示此方案对实体恶性肿瘤化疗栓塞术有显著的增效作用。本研究结果还显示，在安全性方面，两组患者的白细胞下降、消化道反应、疼痛反应、发热发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），提示灌注碳酸氢钠、罂粟碱不会明显增加不良反应，安全性良好。

国内有研究认为，传统的TACE 方案，联合经导管灌注增强免疫药物、抗肿瘤血管生成药物等配合使用有一定的效果，同时也增加了治疗费用，使得部分患者难以接受[16]。有学者研究认为，在TACE 治疗的同时，配合动脉灌注碳酸氢钠治疗肝癌，可以明显延长患者的生存时间，而且毒副作用小[17]。分析其治疗机制，主要是实体肿瘤细胞在氧气充足的情况下发生糖酵解，产生乳酸。肿瘤组织本身血管功能不健全，对于乳酸的清除率较低，机体大量积聚乳酸，形成高乳酸微环境。乳酸的作用一方面能够抑制细胞周期蛋白的表达，从而将肿瘤细胞抑制在细胞周期的G0 期，使其处于低消耗休眠状态；另外一方面，能激活肿瘤细胞自噬过程；第三方面，可以抑制肿瘤细胞凋亡，从而避免因细胞能量供给不足而发生的大量凋亡情况。TACE 的治疗方式，主要是通过栓塞肿瘤滋养动脉，从而达到治疗的效果，高的乳酸环境则成为了肿瘤细胞的保护伞，使得抗肿瘤效果下降。经导管向肿瘤组织内灌注碳酸氢钠，经酸碱中和反应，转变酸性微环境，削弱肿瘤细胞耐受葡萄糖剥夺的能力，从而提高治疗效果。整个治疗过程中，不增加操作难度，保留了化疗药物的杀伤效果，安全可靠。手术过程中，微导管需要尽可能的超选至每一条肿瘤供血动脉，灌注和栓塞交替进行，延长碳酸氢钠和肿瘤组织的接触时间，优先处理动静脉瘘，尽量避免栓塞不足和栓塞过度情况的发生。经靶动脉超选灌注碳酸氢钠联合罂粟碱的使用，在很大程度上提高了患者的治疗效果，改善了患者的生存质量。

综上所述，经靶动脉超选灌注碳酸氢钠联合罂粟碱能够提高实体恶性肿瘤化疗栓塞术的治疗效果，延长生存时间，改善患者的生活质量，且该技术单次治疗几乎不增加不良反应及费用，且降低治疗频次，有较大的临床应用价值。

[参考文献]

[1]霍亮.化疗栓塞术联合恩度对中晚期肝癌患者实体肿瘤、KPS 评分及VEGF 水平的影响[J].河南医学研究，2016，25（1）：64-65.

[2]朱泽民，谢智钦，赵志坚，等.阿帕替尼联合经导管肝动脉化疗栓塞治疗中晚期肝癌疗效及安全性的Meta 分析[J].中国普通外科杂志，2019，28（7）：798-808.

[3]李骏，宫希军，徐璐，等.靶向肿瘤内高乳酸环境经肝动脉化疗栓塞术治疗肝细胞癌的临床观察[J].局解手术学杂志，2018，27（12）：888-891.

[4]Banerjee D，Bose S.Comparative effects of controlled release of sodium bicarbonate and doxorubicin on osteoblast and osteosarcoma cell viability[J].Mater Today Chem，2019，6（12）：200-208.

[5]Gunn AJ，Sheth RA，Luber B，et al.Predicting Outcomes After Chemo-Embolization in Patients with Advanced-Stage Hepatocellular Carcinoma：An Evaluation of Different Radiologic Response Criteria[J].Cardiovasc Intervent Radiol，2017，40（1）：61-68.

[6]Reali A，Allis S，Girardi A，et al.Is Karnofsky Performance Status Correlate with Better Overall Survival in Palliative Conformal Whole Brain Radiotherapy? Our Experience[J].Indian J Palliat Care，2015，21（3）：311-316.

[7]董坚.实体肿瘤靶向药物疗效评价标准的现状和展望[J].中国肿瘤生物治疗杂志，2015，22（4）：413-419.

[8]王慧明，杜向东.经靶动脉灌注碳酸氢钠减轻肝癌介入治疗的不良反应[J].兵团医学，2017，15（3）：48-49.

[9]张岩，乔录新，曾静，等.碳酸氢钠诱导肝癌细胞凋亡机制研究[J].中国医药导报，2018，15（23）：9-12，182.

[10]韩其正，曹望凯，王永明.灌注化疗联合碳酸氢钠与单纯支气管动脉灌注化疗治疗非小细胞肺癌的疗效分析[J].医学临床研究，2018，35（12）：2467-2468.

[11]Zhang H.Will cancer cells be defeated by sodium bicarbonate?[J].Sci China Life Sci，2017，60（3）：326-328.

[12]冯德日，李林森，金明林，等.四氢罂粟碱类似物的合成及活性评价[J].科学技术与工程，2014，14（26）：1-4，12.

[13]Fuska J，Fusková A，Proksa B.New cytotoxic and antitumor agents.VII.Derivatives of 1-benzylidenisoindolin-3-one and 5，6-dihydro-8H-isoquinolo （2,3-a）phthalasin-5-one[J].Neoplasma.1985，32（4）：407-414.

[14]杨秀伟，冉福香，王瑞卿，等.44 种生物碱类化合物对人胃癌细胞株BGC 和人肝癌细胞株BEL-7402 细胞增殖抑制活性的筛选[J].中国现代中药，2007，9（2）：6-9.

[15]高慧，贺苗，王晓琴，等.注射用盐酸罂粟碱联合注射用降纤酶对老年晚期子宫内膜癌并急性次大面积肺栓塞的影响[J].实用心脑肺血管病杂志，2019，27（3）：83-87.

[16]范平生，谢钊，吴志丽，等.经靶动脉灌注碳酸氢钠提高部分抗肿瘤药物疗效[J].临床肿瘤学杂志，2005，10（1）：52-54.

[17]Afzali M，Ghaeli P，Khanavi M，et al.Non-addictive opium alkaloids selectively induce apoptosis in cancer cells compared to normal cells[J].Daru，2015，23（1）：16.