随着我国人民生活水平的提高，糖尿病发病率逐年上升。痛性糖尿病周围神经病变（painful diabetic peripheral neuropathy，PDPN）是糖尿病常见的慢性并发症之一，目前病因尚未完全明确，神经血供障碍可能是其重要的病因之一[1]，其临床常表现为自发性疼痛、痛觉过敏等，严重影响患者的生活质量[2]，是治疗难度较高的糖尿病并发症之一，单药治疗效果欠佳。普瑞巴林是神经递质γ-氨基丁酸的类似物，广泛应用于成人外周神经痛的对症治疗[3]。胰激肽原酶作为一种微血管调节剂，临床已广泛应用于糖尿病微循环障碍性疾病，在糖尿病周围神经病变中也取得了一定疗效[4]。基于此，本研究评估胰激肽原酶联合普瑞巴林治疗PDPN 的临床效果及安全性，以期为PDPN 找到更有效的治疗方案，现报道如下。

选取2017年1～12月在湖北省中西医结合医院内分泌科就诊的68 例PDPN 患者作为研究对象，采用随机数字表法将其分为对照组和治疗组，每组各34 例。两组患者的性别、体重指数（BMI）、年龄、糖尿病病程、血压[收缩压（SBP）、舒张压（DBP）]、血脂[总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）]、丙氨酸转氨酶（ALT）、肌酐（Cr）等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准，所有参与研究者签署知情同意书。

纳入标准：①符合WHO 1999年2 型糖尿病诊断标准[5]；②合并有一种或多种神经病变，如腱反射减弱、肢体麻木、针刺样或烧灼样疼痛等，其中疼痛明显；③四肢神经传导速度异常[6]。

排除标准：①存在能导致周围神经病变的其他疾病，如颈腰椎病变、格林-巴利综合征、中毒、脑梗死及其他可能导致外周神经症状的病变；②存在严重的心、肝、肾、消化道及出血性疾病；③存在精神障碍[7]。

所有患者均给予饮食控制，根据血糖水平口服降糖药或者使用胰岛素治疗控制血糖，同时给予血压、血脂管理等内科基础治疗。对照组在此基础上加用普瑞巴林胶囊（辉瑞制药公司，生产批号：J40957）75 mg，2 次/d 治疗；治疗组加用胰激肽原酶肠溶片（常州千红生化制药股份有限公司，生产批号：031706051A），240 U，3 次/d，联合普瑞巴林75 mg，2 次/d 治疗，持续观察8 周。

进行视觉模拟量表（visual analogue scale，VAS）评分，测量患者的神经传导速度，记录药物不良反应发生情况。治疗前后采用VAS 对所有患者疼痛程度进行评估：0 分无痛；1～3 分轻微疼痛；4～6 分中度疼痛；7～10 分剧烈疼痛[8]。应用肌电/诱发电位测量系统（美国凯威）进行神经传导速度检测，测定两组患者治疗前后肢体优势的正中神经、胫神经的感觉神经传导速度（sensory nerve conduction velocity，SNCV）及运动神经传导速度（motor nerve conduction velocity，MNCV）[9]。治疗期间记录两组患者出现的不良反应。状和体征，所有患者坚持服药8 周，不需要停药或特殊处理。两组患者的不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表4）。

采用SPSS 13.0 统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用t 检验；计数资料采用率表示，组间比较采用χ2 检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

两组患者治疗前的VAS 评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组患者治疗后的VAS 评分均低于同组治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗组患者治疗后的VAS 评分低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

两组患者治疗前的SNCV 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组患者治疗后的SNCV 均高于同组治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05），且治疗组患者治疗后的SNCV 高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组患者治疗前的MNCV 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗组患者治疗后的MNCV 高于同组治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；对照组患者治疗后的MNCV 与同组治疗前比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗组患者治疗后的MNCV 高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表3）。

所有患者治疗结束后复查肝肾功能均未见明显异常，不良反应包括头晕、嗜睡、水肿、恶性、乏力等症

PDPN 属于糖尿病慢性并发症之一，早期主要表现为肢端感觉异常（冷感、蚁行感）、烧灼感、刺痛、麻木等感觉神经病变症状，晚期可表现为肌张力下降，肌力减弱，甚至肌萎缩等运动神经病变的症状，病程中行肌电图检查可发现不同程度神经传导速度减慢[10]。目前研究认为代谢紊乱、神经血供障碍、氧化应激损伤、醛糖还原酶的激活、自身免疫等均可能参与了疾病的发生发展，是治疗难度较大的糖尿病慢性并发症之一[11]。单药治疗效果欠佳，临床上现多采用对因与对症治疗相结合，即在控制血糖等内科常规治疗的基础上，采用改善神经营养及血供、抗氧化应激等对因治疗辅以缓解疼痛等对症治疗的综合治疗措施，以期缓解PDPN 患者的症状，提高患者的生活质量[12]。

普瑞巴林是一种亲脂性神经递质γ-氨基丁酸类似物，能够抑制中枢神经系统电压依赖性钙通道的一种亚基蛋白，减少钙离子内流，抑制去甲肾上腺素、谷氨酸盐、P 物质等兴奋性神经递质的释放以及抑制神经元过度兴奋，进而有效控制神经性疼痛和痛觉超敏。普瑞巴林已广泛应用于带状疱疹所致疼痛，2004年起在美国开始用于PDPN 的治疗[13]。Parsons 等[14]研究发现，对于糖尿病周围神经病变导致的中度抑或重度的神经痛，普瑞巴林均能有效缓解，且对于重度神经痛的效果要优于中度。其更进一步研究证实，无论是1 型还是2 型糖尿病，普瑞巴林均可显著改善疼痛和睡眠质量，且疗效在两种糖尿病之间没有临床意义的差异[15]。本研究采用普瑞巴林治疗作为PDPN 的对症治疗措施，观察到两组患者治疗后的VAS 评分均低于同组治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05），其中对照组患者单用普瑞巴林，提示单用普瑞巴林对症治疗PDPN 有效，与上述Parsons 等[14-15]研究结果一致。同时本研究通过检测神经传导速度来观察患者神经功能的变化，结果显示，虽然对照组治疗后的MNCV 与同组治疗前比较，差异无统计学意义（P＞0.05），但对照组患者治疗后的SNCV 高于同组治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05），提示单用普瑞巴林可能也有一定程度的修复感觉神经功能的作用，但具体机制不明，在本课题组后期的研究中会进一步涉及。

胰激肽原酶为一种蛋白水解酶，存在于机体的胰腺、唾液及颌下腺中，可作用于激肽原释放出激肽，从而起到舒张毛细血管、扩张小动脉的作用；同时作为活化因子，可激活纤溶酶原转化为纤溶酶，从而降低血液黏度，增加毛细血管通透性和血流量，改善患者的缺血缺氧状况。目前已广泛应用于糖尿病肾病、糖尿病眼病等糖尿病微血管并发症[16]。近期Jin 等[17]研究证实，胰激肽原酶为治疗2 型糖尿病周围神经病变患者安全有效的药物。基于此，本研究联合胰激肽原酶和普瑞巴林治疗PDPN 以观察效果，结果显示，治疗组通过胰激肽原酶联合普瑞巴林联合治疗PDPN后的VAS 低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），提示两药联合治疗改善疼痛的效果更佳。同时本研究观察到，治疗组患者治疗后的SNCV 和MNCV 分别高于同组治疗前，且与对照组治疗后的同指标比较，差异均有统计学意义（P＜0.05），提示此两药联合治疗可同时提高PDPN 患者的SNCV 和MNCV。其机制可能主要与胰激肽原酶改善受损神经的血供、缓解患者的缺血缺氧状况从而减少局部的氧化应激有关，此作用机制可从病因上治疗PDPN，与普瑞巴林对症治疗形成机制互补，从而更有效地缓解疼痛、提高患者的神经传导速度。治疗过程中，两组患者的不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），提示两药联合治疗为PDPN 安全有效的治疗措施。

综上所述，胰激肽原酶联合普瑞巴林治疗PDPN，可有效改善疼痛、痛觉超敏等临床症状，同时提高患者的SNCV 和MNCV，效果优于单用普瑞巴林治疗者，临床应用安全。

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Clinical effect of Pancreatic Kininogenase Combined with Pregabalin in the treatment of painful diabetic peripheral neuropathy

CAO Chun-li1 ZHANG Jing1 WU Shu-qiong1▲ XIONG Fu2
1. Department of Endocrinology, Hubei Provincial Hospital of Integrated Chinese and Western Medicine, Hubei Province, Wuhan 430015, China; 2. Department of Radiology, Union Hospital Affiliated with Tongji Medical College of Huazhong University of Science and Technology, Hubei Province, Wuhan 430015, China

[Abstract] Objective To evaluate the effect and safety of Pancreatic Kininogenase combined with Pregabalin in the treatment of painful diabetic peripheral neuropathy (PDPN). Methods From January to December 2017, 68 patients with PDPN treated in the Endocrinology Department of Hubei Provincial Hospital of Integrated Chinese and Western Medicine were selected as the research subjects, and they were divided into the control group and the treatment group by the random number table method, with 34 cases in each group. The patients in the two groups were given basic medical treatment such as blood glucose control. On the basis of this, the control group was treated with Pregabalin and the treatment group was treated with Pancreatic Kininogenase and Pregabalin for 8 weeks. Visual analogue scale (VAS)was used to evaluate the pain intensity changes between the two groups before and after treatment. Sensory nerve conduction velocity (SNCV) and motor nerve conduction velocity (MNCV) were measured and compared between the two groups. The incidence of adverse drug reactions was recorded. Results There was no statistically significant difference in the VAS score between the two groups before treatment (P＞0.05). After treatment, the VAS scores in the two groups were lower than those in the same group before treatment, the differences were statistically significant (P＜0.05), and the VAS score in the treatment group after treatment was lower than that in the control group, the difference was statistically significant (P＜0.05). There was no significant difference in the SNCV before treatment between the two groups (P＞0.05). The SNCV after treatment in the two groups was higher than that in the same group before treatment, and the difference was statistically significant (P＜0.05). And the SNCV after treatment in the treatment group was higher than that in the control group, the difference was statistically significant (P＜0.05). There was no significant difference in MNCV before treatment between the two groups (P＞0.05). The MNCV after treatment in the treatment group was higher than that in the same group before treatment, and the difference was statistically significant (P＜0.05). There was no significant difference in MNCV between the control group before and after treatment (P＞0.05). The MNCV after treatment in the treatment group was higher than that in the control group, with statistically significant difference (P＜0.05). There was no significant difference in the total incidence rate of adverse reactions between the two groups (P＞0.05). Conclusion Pancreatic Kininogenase combined with Pregabalin has a better effect on pain improvement than Pregabalin alone in the treatment of PDPN. At the same time, it can improve the SNCV and MNCV of patients. The effect is better than that of Pregabalin alone, and it is safe for clinical application.

[Key words] Diabetic peripheral neuropathy; Neuralgia; Pancreatic Kininogenase; Pregabalin

[中图分类号] R587.2

[文献标识码] A

[文章编号] 1674-4721（2020）10（b）-0004-04

[基金项目]国家自然科学基金青年科学基金项目（81601580）

[作者简介]曹春丽（1986-），女，湖北随州人，硕士，主治医师，主要从事糖尿病及并发症的临床诊治和基础研究

（收稿日期：2020-03-03）