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近年来随着人们生活方式的改变，糖尿病的发病率与日俱增，随之而来的糖尿病并发症也逐渐增多，其中糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）是引起患者视力下降、生活质量降低的常见并发症。DR是由于患者长期高血糖导致的视网膜微血管病变，临床上主要表现为糖尿病性黄斑水肿（diabetic macular edema，DME），有关文献报道我国DME发病率达35.6%[1]，DME 治疗棘手，易反复，长期持续的DME 可引起永久性黄斑变性或者黄斑裂孔[2]，导致不可逆转的视功能丧失，甚至失明，应积极治疗。治疗DME 的传统方法是视网膜激光光凝[3]，采用黄斑格栅样光凝或局灶光凝，可以适当延缓DME 引起的视力下降，但有局限性，DME 严重时激光治疗困难且需高能量激光，治疗后DME 仍反复发作。目前，有文献报道[4]DME 患者玻璃体内血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）明显升高且高于血管内水平，并深入证实VEGF 可增加血管通透性，破坏血-视网膜屏障，引起液体渗漏，导致DME 形成，因此抗VEGF 药物治疗DME 已成为临床上较为有效的治疗方法[5]，但抗VEGF 药物作用时间短，药效消退后DME 可再次出现。由此本研究设想将传统的激光光凝和抗VEGF 药物联合治疗以观察能否产生更为理想的临床效果，旨在探讨玻璃体腔注射雷珠单抗联合激光光凝治疗DME 的效果，以期为DME 的治疗提供临床依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2017年1月～2018年1月在我院确诊的90 例（91 眼）DME 患者的临床资料，根据不同的治疗方式，将玻璃体腔注射雷珠单抗联合黄斑格栅样光凝或局灶光凝治疗的45 例（46 眼）设为治疗组，玻璃体腔注射雷珠单抗治疗的45 例（45 眼）设为对照组。治疗组中，男22 例（22 眼），女23 例（24 眼）；年龄52～73 岁，平均（64±5）岁；糖尿病病程5～10年，平均（7.7±1.4）年。对照组中，男22 例（22 眼），女23 例（23 眼）；年龄54～75 岁，平均（64±6）岁；糖尿病病程5～10年，平均（7.6±1.4）年。两组患者的性别、年龄、糖尿病病程等一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会审核批准。

纳入标准：①已确诊为2 型糖尿病；②经眼底血管造影（fundus fluorescein angiography，FFA）检查确诊为DR；③根据美国糖尿病视网膜病变早期治疗研究组（early treatment diabetic retinopathy study，ETDRS）标准诊断为有临床意义的DME[6]；④全身情况良好能够配合治疗。排除标准：①进行过眼底激光、球内注射或眼底手术者；②由其他疾病引起的黄斑水肿，如视网膜静脉阻塞、年龄相关性黄斑变性、视网膜血管炎等眼底病；③存在大面积的玻璃体积血及视网膜脱离需手术治疗者； ④屈光介质混浊影响眼底观察和治疗；⑤妊娠期或哺乳期妇女、严重过敏体质者或有严重全身疾病不能配合治疗者。

1.2 治疗方法

两组患者玻璃体腔注射雷珠单抗注射液（瑞Novartis Pharma Stein AG，注册证号：S20170003，生产批号：SR195）治疗方法相同。治疗前3 d 患眼采用盐酸左氧氟沙星滴眼液滴眼（珠海联邦制药股份有限公司中山分公司，国药准字H20020327，生产批号：77062103）4 次/d；玻璃体内注射在眼科手术室内完成：常规消毒铺巾，盐酸奥布卡因滴眼液（参天制药株式会社，国药准字J20160094，生产批号：B2045）表面麻醉，用0.5%聚维酮碘溶液常规洗眼，在颞下方角膜缘后3.5～4.0 mm 处进针，采用30 号针头沿球心方向刺入眼内，进针深度约4 mm，确保针尖位于玻璃体腔后缓慢注射雷珠单抗（0.5 mg/0.05 ml），出针后对穿刺点进行1 min 的压迫，无菌敷料包扎患眼，术后2 h、术后1 d 检测眼压、眼部情况，术后24 h 打开敷料，给予溴芬酸钠滴眼液（辰欣佛都药业有限公司，国药准字H20150022，生产批号：17100531022）2 次/d，妥布霉素地塞米松滴眼液（比利时S.A. Alcon Couvreur N.V.，国药准字H20080661，生产批号：17F25KA）4 次/d、妥布霉素地塞米松眼膏（比利时S.A. Alcon Couvreur N.V.，国药准字H20160337，生产批号：7KEE1A）每晚1 次，治疗1 周停药。治疗组患者联合视网膜激光光凝，玻璃体腔注射雷珠单抗1 周后局部黄斑区水肿采用视网膜局部光凝，弥漫性黄斑水肿采用格栅样激光光凝，在FFA 指导下，采用532 nm 氩绿激光，激光参数：光斑能量110～130 mW，光斑直径50～100 μm，时间0.10～0.15 s，光斑的间距约为1 个光斑直径，每次治疗200～500 点。所有治疗均由同一名眼科专科医师完成。

1.3 观察指标

①最佳矫正视力：采用国际标准对数视力表于治疗前及治疗后1、3 个月进行最佳矫正视力测量，其中治疗后最佳矫正视力提高两行及以上为提高；提高一行、下降一行或无变化为稳定；下降两行及以上为下降。②黄斑部中心凹区域视网膜厚度：治疗前和治疗后1、3 个月均采用光学相干断层扫描（optical coherence tomography，OCT）仪检测黄斑中心凹区域视网膜厚度。③黄斑部渗漏情况：治疗后3 个月采用FFA 技术检查以黄斑中心凹区域为中心2 个视盘（PD）直径范围内视网膜渗漏情况。④不良反应发生情况：观察治疗期间有无角膜损伤、炎症反应、高眼压、玻璃体积血、视网膜出血及视网膜脱离等眼部及全身不良反应发生。

1.4 统计学方法

采用SPSS 17.0 统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（

±s）表示，两组间比较采用t检验；计数资料采用率表示，组间比较采用χ2 检验；等级资料采用秩和检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗后1、3 个月最佳矫正视力变化的比较

两组患者治疗后1 个月的最佳矫正视力比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗组患者治疗后3 个月的最佳矫正视力优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗组患者治疗后3 个月的最佳矫正视力与本组治疗后1 个月比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；对照组患者治疗后3 个月的最佳矫正视力低于本组治疗后1 个月，差异有统计学意义（P＜0.05）（表1）。

表1 两组患者治疗后1、3 个月最佳矫正视力变化的比较[n（%）]

2.2 两组患者治疗前后黄斑中心凹区域视网膜厚度的比较

两组患者治疗前的黄斑中心凹区域视网膜厚度比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组患者治疗后1、3 个月的黄斑中心凹区域视网膜厚度低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗组患者治疗后1、3个月的黄斑中心凹区域视网膜厚度低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗组患者治疗后3 个月的黄斑中心凹区域视网膜厚度与本组治疗后1 个月比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后3 个月，对照组患者的黄斑中心凹区域视网膜再次出现水肿，厚度增加，高于本组治疗后1 个月，差异有统计学意义（P＜0.05）（图1～2，封三、表2）。

图1 治疗组患者治疗前后黄斑中心凹区域视网膜厚度的比较（n=46）

A：治疗前；B：治疗后1 个月；C：治疗后3 个月

图2 对照组患者治疗前后黄斑中心凹区域视网膜厚度的比较（n=45）

A：治疗前；B：治疗后1 个月；C：治疗后3 个月

2.3 两组患者治疗后3 个月以黄斑中心凹区域为中心2 个PD 直径范围内视网膜渗漏的比较

治疗后3 个月复查FFA，观察以黄斑中心凹区域为中心2 个PD 直径范围内视网膜渗漏情况，治疗组渗漏3 眼（6.52%），对照组渗漏18 眼（40.00%），两组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.4 两组患者的不良反应发生情况

观察治疗期间，所有患者均未发现角膜损伤、炎症反应、高眼压、玻璃体积血、视网膜出血及视网膜脱离等眼部和全身不良反应。

3 讨论

糖尿病是一组终身性疾病，随之而来的并发症亦不可避免，病程越长出现并发症的风险就越高[7]，DR便是其中不可忽略且较为严重的微血管病变，而DME 则可发生于DR 任何时期，一旦出现DME 则提示视网膜微循环功能出现障碍，血-视网膜屏障出现异常，毛细血管通透性升高，水分进入视网膜组织内引起视网膜水肿增厚。此外，DR 还可以出现微血管瘤、硬性渗出、软性渗出、异常新生血管、玻璃体积血等较多眼底改变[8]，但在诸多改变中，DME 更容易引起患者视力下降，影响生活质量，DME 进展可能比较缓慢，但多数患者往往缺乏正确认识，错过最佳治疗时机，导致不可逆性的视力损害。DME 主要累及黄斑中心2 个PD 直径内的视网膜，病理生理研究发现[9]DME 异常渗出的液体主要聚集在视网膜外丛状层、内核层，也可表现为视网膜细胞外间隙扩张以及黄斑区细胞内水肿，最终引起视网膜增厚。DME 是多因素参与的复杂病理生理过程，对其发病机制的研究也在不断深入与发展，近几年国内外大量基础实验[10-11]提示VEGF 在DR 和DME 的发生和发展中起着十分重要的作用，DR 时视网膜出现微循环障碍引起组织缺血缺氧，从而激活VEGF 的表达，VEGF 作为始动因素可触发一系列炎症反应过程，加重视网膜组织结构、功能及微环境改变，导致DME 或异常新生血管出现，持久的DME 可引起黄斑区视网膜功能结构永久性损害和不可逆性的视功能丧失。有学者研究[12]证实DME 患者玻璃体内VEGF 水平明显高于正常眼，且与DME 严重程度成正相关，这些研究为抗VEGF 药物应用于临床治疗DME 提供了理论基础。

表2 两组患者治疗前后黄斑中心凹区域视网膜厚度的比较（μm，

±s）

2012年，美国食品药品管理局批准雷珠单抗用于湿性老年性黄斑病变以及DME 的治疗，雷珠单抗是一种新型的抗新生血管生成靶向治疗药物，同时也是一种人源化的重组单克隆抗体片段（Fab），作用位点广，可靶向抑制人VEGF 所有亚型的表达[13]。与以往药物相比，雷珠单抗分子量小，玻璃体腔内注射雷珠单抗后，其对视网膜组织穿透力及渗透性更强，生物利用度高，有研究报道其可达50%～60%[14]，能有效抑制VEGF 的表达，降低血管通透性，改善血-视网膜屏障功能，减少水分进入视网膜组织内，亦能促进视网膜内渗液吸收，改善黄斑水肿。目前，已有相关临床研究[15]表明玻璃体腔注射雷珠单抗能有效减轻DME并改善视力。本研究中，治疗组与对照组均采用了玻璃体腔注射雷珠单抗，故治疗后1 个月，两组患者黄斑部视网膜厚度均降低，与治疗前比较，差异有统计学意义（P＜0.05），验证了雷珠单抗可降低血管通透性，减轻因血管渗漏导致的组织水肿、从而改善视力。但雷珠单抗在玻璃体内的平均消除半衰期约为9 d，雷珠单抗治疗的作用时间短暂，对照组治疗后3 个月，患者最佳矫正视力下降，黄斑部再次出现水肿，所以仅单独使用玻璃体腔注射雷珠单抗治疗，DME 容易复发，雷珠单抗仅通过阻止VEGF 与其特异性受体结合，抑制新生血管生成和降低血管通透性，从而减少血管渗漏消除组织水肿，但雷珠单抗不能改善DR引起的视网膜组织缺氧，视网膜组织缺氧持续存在，必然会引起VEGF 上调，视网膜血管通透性增高，再次出现视网膜血管的渗漏，引起DME。因此，本研究中治疗组联合视网膜局部光凝或格栅样光凝，结果显示，治疗后3 个月，治疗组在稳定最佳矫正视力和减轻黄斑水肿渗漏方面更具优势，治疗DME 效果稳定持久，与对照组比较，差异有统计学意义（P＜0.05），分析原因在于雷珠单抗联合激光光凝治疗在减轻DME中产生了协同作用。视网膜激光光凝是DME 治疗的传统常用方法，文献报道其治疗原理可归纳为以下3个方面[16-18]：①激光利用热能直接破坏需氧高且代谢旺盛的光感受器复合体，形成低耗氧量的胶原瘢痕组织，降低视网膜厚度，光凝后外层视网膜耗氧量降低，而内层缺氧的视网膜可通过脉络膜毛细血管直接供氧，缓解缺氧状态，改善视网膜血管通透性，促进视网膜内屏障修复，减少血管内液体外渗至视网膜组织，减轻黄斑水肿；②激光光凝至视网膜色素上皮（retinal pigment epithelium，RPE）层损伤，光凝后促进产生更具活力的、新的RPE，RPE 转运功能增强，帮助血管内皮细胞修复，有助于视网膜内外屏障的修复进而减轻黄斑水肿；③激光光凝在黄斑区周围可产生“屏障保护”，防止和减少黄斑区外视网膜各层间渗液渗透与聚集于黄斑无血管区。两者协同作用在于，雷珠单抗降低DME 引起的视网膜增厚，恢复视网膜透明度，有助于眼内激光治疗并减少对高激光能量的需求，而激光治疗可以降低视网膜耗氧量，抑制VEGF 上调，减少雷珠单抗注射次数，两者相辅相成。因此，当玻璃体腔注射雷珠单抗联合激光光凝治疗时，可降低DME复发率，有效稳定患者视力、恢复视网膜功能。视网膜激光光凝和玻璃体内注射雷珠单抗都属于有创治疗，两者联合治疗可降低激光所用的能量、减少玻璃体内注射次数，从而降低有创治疗风险，有重要临床意义，但本次研究选取病例数偏少，不能以点带全，期待更大样本及更深入的研究，更期待新的有效无创治疗方法应用于临床。

综上所述，与玻璃体腔注射雷珠单抗单独治疗相比，雷珠单抗联合视网膜光凝治疗DME 在改善视力、恢复视网膜功能方面效果更佳，且具有良好的安全性。

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