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截至2015年，过去10年里的恶性肿瘤生存率呈现逐渐上升趋势，目前我国恶性肿瘤的5年相对生存率约为40.5%，与10年前相比总体提高约10 个百分点[1]。到2022年，癌症防治体系进一步完善，危险因素综合防控取得阶段性进展，癌症筛查、早诊早治和规范诊疗水平显著提升，癌症发病率、死亡率上升趋势得到遏制，总体癌症5年生存率比2015年提高3%[2]。据文献报道[3]，育龄期的女性患癌率增长速度稳定在1%左右，而病死率以2%的速度下降，其5年相对生存率大大提高。许多年轻女性在癌症治愈后希望提高生活质量，更希望恢复生育能力[4]。化疗及造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）等治疗使患者的生存率逐渐提高，然而对于年轻女性患者，治疗的毒副作用损害卵巢功能，导致卵巢早衰（premature ovarian failure，POF），出现潮热盗汗、情绪抑郁、阴道干涩、性交困难等绝经期症状，以及闭经和不孕等，严重影响了年轻女性的生存质量以及家庭幸福指数。笔者现将雷磊教授相关临证诊疗经验总结如下，以供参考。

1 治病求本，从虚论治

恶性疾病与机体的关系大多是因虚致病又因病致虚，癌毒久积耗伤人体气血津液，影响脏腑、经络功能，使其功能失调，从而形成痰、瘀、湿、热等多种病理因素，进一步加重“癌毒”，形成恶性循环，反反复复难以治愈[5]。化疗为“火热毒邪”[6]，极度伤及“精”“血”[7]。有研究发现化疗后以虚证为主，常见气阴两虚、气虚、气血两虚、阴虚及阳虚证[8]；移植后主要证型多以气血亏虚为主，HSCT 的过程是机体在药邪（大剂量的化疗）的影响下导致自身正气损伤，邪气祛除，继而输入后天之精（输入的体内干细胞）对自身先天之精进行充养，增强人体正气，达到恢复正常的气血濡养及防御等功能[9]。

化疗及HSCT 一方面通过耗伤人体气血致血海空虚，血枯无血以下，精血同源，必然导致肾精损耗；另一方面药物直接作用损伤肾气、冲任、子宫、胞脉、胞络。“肾-天癸-冲任-胞宫”轴任何一个环节受损，肾虚精亏、任虚冲少、天癸早枯、胞宫失养都会出现月经失调或闭经。

此病中医并无相关病名，根据临床症状特点可归为“闭经”范畴。月经的产生，是“肾-天癸-冲任-胞宫”相互调节，并在全身脏腑、经络、气血的协调作用下，胞宫定期藏泄的结果[10]。雷磊教授认为其中医病机以虚为主，其本在肾，病位在冲任，变化在气血，为气血亏虚，肾阴阳两虚，冲任失调，而致天癸早枯。气血亏虚见面色少华，神疲乏力、少气懒言、畏寒肢冷、自汗，舌淡，苔白，脉细弱等。气血相行，气为血帅，血为气母，血病时气不能自化，气病时血不能自行，月事以血为用，血枯则经闭。肾虚则天癸衰少，冲任失调，地道不通，则经闭；肾阴是人体一切阴液之源，真阴亏虚，进而血海冲任空虚，难以滋养子宫、胞脉，阴不系阳，虚阳浮越于外则兼见五心烦热、烘热汗出，不能滋养心阴则心神失养而导致失眠；肾阳主一身之阳，肾阳亏虚，温煦、推动功能失职，则不能温运精血、胞脉、子宫；畏寒怕冷、四肢不温，心失温养则心悸、焦虑，下焦失于温养气化失司则夜尿频多、小便清长。冲任失调则见性欲减退。

2 辨证论治，遣方用药

《景岳全书·经脉诸脏病因》云：“女人以血为主，血王则经调”“治宜生血补血”（《仁斋直指方论·妇人论》）。“肾主生殖”“经水出诸肾”（《傅青主女科》）及“五脏之阴气非此不能滋，五脏之阳气非此不能发”（《景岳全书·传忠录下》）。因此治疗中当以补气生血为根本大法，以调补耗伤之元气，同时重视调补肾阴肾阳，益精填髓，以期恢复所伤之精髓，顾护天行之本。气血同补，肾阴肾阳并补，理气血、调阴阳，冲任通、天癸充，促月事方以时而下。

2.1 补气生血，行气活血

以黄芪、党参、益母草合四物汤（熟地黄、白芍、当归、川芎）为主，补气生血，同时增强行气活血之功，气旺则血生，气行则血行，“气血冲和，百病不生”（《丹溪心法·六郁》）；“气通血活，何患不除”（《医林改错》）。

黄芪补气升阳，固表止汗，生津养血，为“补气诸药之最”，同时还具有直接补肾的作用，如金·张元素所著《珍珠囊》中指出：“黄芪甘温纯阳，其用有五，补诸虚不足，一也；益元气，二也……”。其中所言“元气”即为肾所藏。严洁《得配本草》谓党参：“甘平，入手足太阴经气分，补养中气，调和脾胃，得黄芪实卫……”。此不用人参之大补元气，皆因患者久病体虚，不耐大补，宜缓而平补，同时党参兼有养血生津，发挥气血双补之功。黄芪配伍党参，党参健脾益肺，黄芪固表止汗，使肺卫得固，虚汗得止，亦共奏益气固表止汗之功。

熟地黄为血中之血药也，通肾经，性寒味甘，张介宾云其“能补五脏之真阴，而又于多血之脏为最要……诸经之阴血虚者，非熟地不可。”白芍阴分药也，味苦、酸，性微寒，质地阴柔，归肝、脾经，善补血敛阴，和营柔肝。熟地黄配伍白芍以利生血、藏血，补益肝肾。

当归既可行血活血，又可养血，为调经之要药。《景岳全书·本草正》云：“当归，其味甘而重，故专能补血；其气轻而辛，故又能行血。补中有动，行中有补，诚血中之气药，亦血中之圣药也。”川芎通肝经，性味辛散，能行血滞于气也，《本草汇言》言其：“上行头目，下调经水，中开郁结，血中气药。尝为当归所使，非第治血有功，而治气亦神验也……味辛性阳，气善走窜而无阴凝黏滞之态，虽入血分，又能去一切风，调一切气。”当归配伍川芎，行血中之气，以利调血、行血。

当归配熟地黄，有补而不滞，温而不燥，滋而不腻之特点，动静结合，补血调血，使血充精足而养血调经。黄芪甘温补气，为补气要药，当归为补血正品，当归配黄芪，平补气血，黄芪补气以生血，当归补血以载气，气血相互资生，更能气血双补。熟地黄、白芍阴柔补血之品与辛甘之当归、川芎及辛寒之益母草相配，血中血药与血中气药相伍动静结合刚柔相济，重在滋补营血，且补中寓行，使补血而不滞血，行血而不伤血。

《本草备要》论益母草：“通行瘀血，生新血辛微苦寒。入手、足厥阴（心包、肝）。消水行血，祛瘀生新，调经解毒。”

2.2 益肾填精，阴阳双补

以仙茅、淫羊藿、鹿角霜、牛膝合五子（菟丝子、枸杞子、覆盆子、五味子、车前子）衍宗丸为主体，“阴阳并施，互济互求”。调经之本在肾，故在临床诊治中，注重滋肾为主，补肾注意温肾壮阳与滋肾填精并用，使阴平阳秘精血俱旺，经水自调。滋而不腻，补而不滞，阴中有阳，阳中求阴。

仙茅辛、热，归肾、肝、脾经，“乃补阳温肾之专药，故亦兼祛寒湿”（《本草纲目》）。淫羊藿辛、甘、温，入肝、肾经，“主阳痿绝伤，茎中痛，利小便，益气力，强志。”（《本经》）仙茅与淫羊藿相须为用，增强补肾阳、强筋骨之效。鹿角霜咸温，入肝肾经，益肾助阳，温补督脉，添精益血，调补冲任，此不用鹿角胶因其腻补之力太过，对不堪大补而又需补阳者，可以取此稍补缓补之效。仙茅、淫羊藿、鹿角霜三药重在调补肾阳，于阳中求阴。

菟丝子辛、甘、平，滋补肝肾益精髓，既可补阳，又可益阴，有补阳而不燥，补阴而不腻的特点。《本草正义》称其为养阴通络之上品，其味微辛，则阴中有阳，守而能走……于滋补之中，皆有宣通百脉，温运阳和之意。枸杞子甘、平，为肝肾亏虚之要药。张景岳言“枸杞，味重而纯，故能补阴，阴中有阳，故能补气。所以滋阴而不致阴衰，助阳而能使阳旺。”枸杞子与菟丝子相伍，相须为用，不温不燥，补而不腻，为平补肾中阴阳之要药。

覆盆子、五味子均属性温味甘而酸，覆盆子滋精，五味子生血，两药虽温但不热不燥，共起温和泌精滋肾之协同作用。

车前子微寒，性滑利，制约上药之温性且清热利湿，牛膝走而能补，性善下行，逐瘀通经，补益肝肾，《七略别录》曰：“补中续绝，填骨髓，除脑中痛及腰脊痛，妇人月水不通，血结，益精，利阴气，止发白。”牛膝与车前子相伍，皆以用通于闭之中，用泻于补之内，用行于滞之处，始能利水行血而不耗气，用之上味补药之中，则同群共济，多有奇功。

2.3 中西结合，势如破竹

目前许多研究表明化疗引起的卵巢损害与卵巢细胞凋亡有关[11-13]，主要通过对各级卵泡、颗粒细胞、卵母细胞及卵巢间质的损害，可出现卵泡数量减少、颗粒细胞大量凋亡、卵母细胞成熟障碍及数量减小等[14-15]；也有研究表明，其可通过线粒体、内质网及凋亡受体通路引发凋亡[16]；另有研究表明，化疗药物可直接诱导卵巢血管急性损伤[16]或产生活性氧化物引起氧化应激致卵巢损伤[17]。研究发现HSCT 可造成性腺的损伤[18]，陈琬玲等[19]发现自体移植（autolous stem cell transplantation，Auto-SCT）的激素改变类似于生理性绝经期，而同种异体造血干细胞移植（allogeneic stem cell transplantation，Allo-SCT）者卵巢功能减退更严重。

单纯使用中医药治疗，疗效虽显著，但疗程较长，如涓涓细水长流，对于急需改善生活质量的患者，根据“急则治其标，缓则治其本”的原则，雷磊教授在中药复方的基础上加用西药雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片复合包装2/10 mg（Abbott Healthcare Products B.V.荷兰，进口药品注册证号：H20150345，产品批号：354939），直接外源性补充雌孕激素，中西医结合，见效快，多靶点，安全性高，临床治疗收效明显，受到较多患者认可。

有研究表明，雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片复合包装2/10 mg 相较于传统常规药物治疗，能更好地调节患者体内失调的激素水平[20-21]。雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片复合包装2/10 mg 安全性相对较好，可口服亦可阴道用药，但长期使用仍有增加靶器官患癌的风险[22]。故建议患者定期自检乳房，对风险较高的患者定期进行乳房检查；定期监测患者血脂水平及凝血血栓常规，预防心血管疾病的发生；定期妇科B 超监测子宫内膜厚度，预防子宫内膜癌的发生；定期监测血压，预防高血压的发生。

2.4 辅助中药保留灌肠，改善盆腔微环境

将补肾中药煎液，凉至适宜温度（温凉以不增加肠道蠕动为宜）保留灌肠，可增加靶器官局部药物浓度，作用时间长，且避免了胃酸、消化酶、肝脏首过效应等对药物的影响，生物利用度高[23]，可有效改善盆腔微环境，同时减轻了药物代谢对肝肾的损害，操作简便易行，毒副作用甚微，患者易于接受，可达到药半功倍之效。

3 重视人文关怀，缓解情志致病

《医学正传·妇人科上》曰“妇人百病，皆自心生，如五志之火一起，则心火亦从而播灼，经闭不通之证，先因心事不足，用己竭”。在各种疾病中，少有能超过癌症给人带来的巨大的心理压力。当患者被诊断为恶性肿瘤，感受到疾病对自身生命安全的威胁，家庭社会角色的转换，以及治疗过程中的昂贵费用、自身形象的改变等，都会造成不良情绪的发生，对患者的治疗过程及生存质量都会有明显的影响。

《七松岩集》云：“先情志不和，方有六郁之病。”《脾胃论》有“凡怒、忿、悲、思、恐、惧，皆损元气”。雷磊教授认为该类患者以“忧”“思”“悲”“恐”为主要情绪，属于身心疾病。生理上，肝主疏泄，可加用香附、郁金等疏肝解郁、行气调经。同时言语上的关怀，诊疗过程中的细致，足够的耐心以及适当的鼓励等都能给予患者积极的心理疏导，让患者在精神和心理上获得安慰，鼓励患者多与他人接触，参加一些有益身心健康的活动，保持积极、乐观、向上的心态[24]，促进患者康复的信念以及在治疗过程的配合程度，有利于疾病的转归，提高患者的生活质量[25-26]。

4 医案一则

患者邓某，女，28 岁，已婚，有性生活史，孕0，初诊2018年3月17日，急性白血病化疗及HSCT 后14个月，停经15 个月。患者2016年10月中旬诊断为“急性髓系白血病M4a 型”，行2 个周期化疗（DA 方案）至完全缓解后于2017年1月初清髓（改良BU/CY方案）后行Allo-SCT。第2 周期化疗（2016年12月初）后患者月经一直未潮，并逐渐出现潮热汗出等不适。目前已停用免疫抑制等相关药物。既往月经规律，量、色、质均可，偶有痛经，无经前乳房胀痛等不适，既往阴道分泌物正常；末次月经（LMP）：2016年11月。刻下：神清，自觉神疲乏力，潮热汗出，畏寒，四肢欠温，阴道干涩，性欲低下，性交痛，食欲可，寐差，难以入睡，严重时需艾司唑仑辅助入眠，二便正常，舌淡红、苔薄白，脉细弱。查性激素：促卵泡激素（FSH）131.1 mIU/ml，促黄体生成素（LH）44.97 mIU/ml，催乳素（PRL）24.69 ng/ml，孕酮（P）0.411 ng/ml，睾酮（T）18.44 ng/dl，雌二醇（E2）18.35 pmol/L。妇科B 超子宫28 mm×26 mm×25 mm，前壁低回声结节约16 mm×12 mm，界清；宫内膜厚约2 mm；右侧卵巢显示不清，左卵巢约11 mm×10 mm。西医诊断为急性白血病HSCT 后POF。中医诊断为闭经，辨证为气血两虚、肾虚精亏。治以补气养血，补肾益精，调理冲任，兼活血通经。予加味四二五合方（黄芪30 g，党参、益母草各15 g、当归、川芎、白芍、熟地黄、仙茅、淫羊藿、鹿角霜、菟丝子、枸杞子、覆盆子、五味子、车前子、牛膝、茯神、远志各10 g，甘草5 g）24 付，水煎取汁300 ml，分早晚2 次温服。予雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片复合包装2/10 mg 即日起每日口服1 片，前14 d 雌二醇2 mg 片，后14 d 雌二醇2 mg+地屈孕酮10 mg 片。灌肠方（益母草、牛膝、仙茅、淫羊藿、菟丝子、枸杞子、覆盆子、五味子各15 g）12 付，水煎取汁300 ml，睡前取150 ml 适温药液保留灌肠。嘱平日就近公园散步，听舒缓悠扬音乐。

二诊2018年4月20日，患者月经于4月18日来潮，量少，质稠，色暗，无血块，经前及经期无腹痛等不适，经前阴道偶见少许白色黏稠分泌物，神疲乏力较前稍改善，仍潮热汗出，活动后汗出明显，畏寒，四肢欠温，纳可，夜寐较前稍有改善但仍入睡困难，二便正常。舌脉同前。效不更方，前方加酸枣仁10 g 养心安神、敛汗。口服激素及灌肠均同前。

三诊2018年5月15日，患者面露喜色，5月12日月经来潮，经量较前次增多，质稠，红色稍前次鲜明，少许血块，经前少腹稍有坠胀隐痛，行经后无乳胀腹痛等不适。经间期阴道分泌物较前增加，睡眠较前改善，余大致同前。复查性激素：FSH 49.24 mIU/ml，LH 24.98 mIU/ml，PRL 19.32 ng/ml，P 0.472 ng/ml，T 18.23 ng/dl，E2 135.8 pmol/L。复查B 超子宫36 mm×32 mm×34 mm，宫底部低回声结节约26 mm×24 mm，宫内膜厚约7 mm，左、右卵巢分别为22 mm×8 mm、18 mm×13 mm，双侧卵巢均未见明显卵泡声像。效不更方，原方加巴戟天、泽兰、刘寄奴各10 g，花椒6 g；灌肠方加巴戟天、泽兰、刘寄奴各15 g；西药照旧。

随后每月复诊连续6 个月，月经周期规律，6～7 d/28～30 d，量中等偏少，质多稠，色红，偶有血块，经期前后未见明显不适。月经间期阴道可见白色半透明分泌物，量较前增多，质较前清稀。效不更方，临症加减，神疲乏力、潮热汗出、畏寒、四肢欠温、阴道干涩、性欲低下、性交痛、难以入睡等症状逐渐得以缓解。

七诊2019年4月14日，自行停药后月经停闭5月，潮热汗出症状逐渐复现，无阴道分泌物，性交痛复前，四肢欠温，舌脉同前。前次月经（PMP）：2018年10月5～11日。查查性激素：FSH 60.50 mIU/ml，LH 25.40 mIU/ml，PRL 19.32 ng/ml，P 0.472 ng/ml，T 0.70 nmol/L，E2 135.8 pg/ml。B 超下子宫30 mm×29 mm×30 mm，子宫前壁低回声结节约25 mm×22 mm，子宫内膜厚2.4 mm，右侧类卵巢17 mm×8 mm，左卵巢显示不清。顾忌西药可能的副作用，未予激素补充疗法，继服中药复方及中药保留灌肠3 个月。

十诊2019年8月5日，患者月经停闭，潮热汗出、畏寒肢冷、入夜不寐等症状明显缓解，阴道少量分泌物，房事和谐，纳寐可，二便调，舌淡红，苔薄白，脉沉细。复查性激素：FSH 47.58 mIU/ml，LH 24.90 mIU/ml，PRL 22.11 ng/ml，P 0.472 ng/ml，T 0.80 nmol/L，E2<10 pg/ml。B 超下子宫28 mm×28 mm×20 mm，子宫内膜厚2 mm，前壁近宫底低回声结节约20 mm×18 mm，左右侧卵巢未扫及，双附件区未见明显肿块声像。继在原方基础上调整治疗。

按语：该患者二诊时睡眠仍未见改善加酸枣仁养心安神。三诊复查性激素和B 超指标较初诊均可见明显改善，患者畏寒明显、四肢不温，为气亏血虚、寒凝血瘀较重，故加巴戟天补肾阳、壮筋骨、祛风湿，花椒散寒除湿；经前稍腹痛，“不通则痛”，予刘寄奴活血通经、消积、止痛；子宫肌瘤较前增大予加泽兰活血化瘀、行水消肿、解毒消痈。连续用药6 个月后临床症状基本缓解，获得较为满意的生活质量。患者自行停药5 个月后性激素水平上升，子宫及附件出现萎缩迹象，但子宫肌瘤未见明显萎缩，考虑是否为外源性激素可能的副作用故停用，继续服用中药治疗3 个月后激素水平有所改善，子宫及附件及子宫肌瘤均稍有萎缩，症状上亦有所改善，但改善程度不及中西医结合治疗期间。

化疗及HSCT 后患者出现闭经的根本原因在于卵巢组织破坏，性激素分泌明显减少，“下丘脑-垂体-卵巢-子宫”轴严重失调。激素补充疗法能够快速补充缺乏的雌、孕激素，形成人工月经周期，使月经来潮，同时能够改善激素缺乏相关症状，但停药后停经的情况也是十之八九。从该患者应用激素补充及停用后子宫肌瘤的变化情况，结合临床上其他患者在连续使用6 个周期以上出现经前和（或）经期乳房胀痛情况，考虑为激素刺激引起的不良反应，因此对其长期使用的安全性还有待商榷。

结合患者病因病机及病情的演变，该类患者出现的闭经当从虚论治，肿瘤致虚，化疗及HSCT 致虚，情志致虚，以虚为本，气血亏虚，五脏六腑皆虚损。临床上不同患者不同阶段还可出现气滞、血瘀、肝郁等标实表现。因此需细心辨证，随症加减。伴心悸失眠者加酸枣仁、远志、茯神、夜交藤、合欢皮、首乌藤等交通心肾，宁心安神；不寐多梦甚者加煅龙骨、磁石重镇安神；自汗盗汗甚者加浮小麦、生牡蛎、龙骨敛汗固精；烘热汗出、五心烦热甚者加地骨皮、玄参以退热除蒸；湿热甚者加石菖蒲、苍术、藿香、佩兰除湿清热；腰背酸痛甚者加女贞子、墨旱莲、桑寄生、川续断补肝肾、强筋骨；身痛甚者加醋乳香、醋没药、羌活活血化瘀，消肿止痛；冷痛甚者可加吴茱萸、干姜温阳散寒止痛；腰膝酸冷，小便清长甚者可加补骨脂、益智仁以暖肾固精缩尿；面色萎黄加鸡血藤、紫河车补精养血；视力模糊加菊花、密蒙花清肝明目；胸胁胀痛者加柴胡、枳壳、香附、郁金疏肝解郁，行气活血；食少腹胀者加山药健脾益肾平补三阴，白术益气健脾，茯苓健脾渗湿，枳壳理气消胀，鸡内金健胃消食，缓腹胀以行气通散。

加味四二五合方临症加减能够更好地改善患者各种临床症状，治病求本，从整体体质到局部平衡，为患者制订个体化治疗方药，同时能减轻因长期使用激素治疗而出现的不良反应。同时注重人文关怀，在诊疗过程中主动给予该类患者更多的关注和支持，鼓励患者通过与人沟通、听音乐、散步、做瑜伽、旅行等方式在精神和心理上放松下来，增强患者战胜疾病的信心，身心兼顾。

5 不足与展望

由于相关求治患者较少，治疗过程中原发病的变化情况，后续随访的不确定性，以及来自家庭、社会、经济等不可控因素较多，对临床相关疗效的观察比较局限，不能做到长时间、大样本、多中心的临床研究，结论恐有失偏颇。

对于化疗及HSCT 后POF 患者，西药快速补充体内缺乏激素，中药具有多靶点、系统性、整体性治疗特点，且药物温和，副作用小，并可在一定程度上减轻西药的不良反应，中西医结合是高速、有效改善患者临床症状的一个可行途径，亦为治疗该类疾病提供了一个快捷又安全的治疗思路。虽然目前这一研究方向尚属小众，相信随着时代的进步，攻克这一难关乃大势所趋，其临床前景定是充满希望和光明。

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