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宫腔粘连多由机械性的创伤导致，可出现月经量减少、腹痛、闭经、继发性不孕、自然流产等表现，目前发病机制尚不明确[1-3]。近年宫腔粘连的发病率呈上升趋势。目前宫腔镜下宫腔粘连分离术（TCRA）和术后辅助应用雌、孕激素是宫腔粘连的主要治疗手段，但术后复发率仍较高[4]。有研究[5]显示，小剂量阿司匹林可以促进重度宫腔粘连患者TCRA 后子宫内膜的增生和修复，但对生殖的影响并不确定。目前小剂量阿司匹林改善TCRA 后预后缺乏大样本随机对照试验（random control trial，RCT），本研究采用Meta 分析方法系统评价小剂量阿司匹林对TCRA 后子宫动脉血流及子宫内膜的影响，以期为临床TCRA 后辅助应用小剂量阿司匹林治疗提供科学的理论依据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入及剔除标准

1.1.1 纳入标准 ①研究类型：RCT，文种限中、英文；②研究对象：中重度宫腔粘连患者；③干预措施：试验组术后给予小剂量阿司匹林+雌激素/雌+孕激素治疗；对照组术后给予雌激素/雌+孕激素治疗；④结局指标：子宫动脉阻力指数（RI）、搏动指数（PI）；子宫内膜血管化指数（VI）、血流指数（FI）、血管化血流指数（VFI）；A 型子宫内膜。

1.1.2 剔除标准 ①综述类相关的文章、研究为动物实验；②不同数据库下载的相同文献；③单次研究样本量<10 例；④统计方法不合理的文献。

1.2 检索策略

计算机检索PubMed、Web of Science、MEDLINE、CNKI、万方等数据库，检索时限均为各数据库建库至2019年12月，纳入小剂量阿司匹林应用于宫腔粘连分离术后的RCT。采用主题词、关键词进行检索。英文检索词“Aspirin”“Intrauterine adhesions”“IUA”“TCRA”；中文检索词“宫腔粘连”“宫腔镜”“小剂量阿司匹林”。

1.3 文献筛选、资料提取及质量评价

由两位研究者独立筛选文献、提取资料、质量评价，如遇分歧通过讨论或由第三方评价解决。制订Microsoft Excel 表提取资料，提取内容包括：第一作者、发表时间、研究设计类型、试验组与对照组纳入患者例数、主要结局指标。依据Cochrane 手册6.0 质量评价标准推荐的RCT 偏倚风险评估工具对纳入文献进行质量评价[6]。

1.4 统计学方法

采用Review Manager 5.3 统计学软件进行Meta分析。首先采用Q 统计量（χ2 检验）对各纳入RCT 进行异质性检验，检验水准为α＝0.1。若P≥0.1 且I2≤50%，说明各研究结果间异质性较小，采用固定效应模型进行Meta 分析；若P<0.1 且I2<50%，说明各研究结果间存在一定的异质性，但仍在可接受范围内，也采用固定效应模型；若P<0.1 且50%2<75%，采用随机效应模型；若P<0.1，且I2≥75%，说明各研究结果间异质性较大，进一步对异质性的来源进行分析，若无明显异质性，可谨慎采用随机效应模型；若异质性过大，则进行描述性分析。二分类变量采用比值比（OR）、95%可信区间（CI）表示；连续型变量采用均数差（WMD）、95%CI 表示；以P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果

文献检索流程及结果见图1，最终纳入7 篇[7-13]文献。

图1 文献检索流程及结果

2.2 纳入研究的基本特征

纳入文献的基本情况具体见表1。

表1 纳入文献的基本情况

①RI；②PI；③VI；④FI；⑤VFI；⑥A 型子宫内膜

2.3 Meta 分析结果

2.3.1 子宫动脉血流共7 项研究[7-13]（n=504）报道了子宫动脉血流RI、PI，以RI 为研究结果的各研究间异质性较小（I2=23%，P=0.25），固定效应模型Meta 分析结果显示，试验组的RI 低于对照组，差异有统计学意义[WMD=-0.17，95%CI（-0.19，-0.14），P<0.000 01]（图2）。以PI 为研究结果的各研究间存在一定的异质性（I2=90%，P<0.000 01），随机效应模型Meta 分析结果显示，试验组的PI 低于对照组，差异有统计学意义[WMD=-0.33，95%CI（-0.49，-0.17），P<0.0001]（图3）。

图2 两组术后RI 比较的Meta 分析

图3 两组术后PI 比较的Meta 分析

2.3.2 子宫内膜血流共3 项研究[11-13]（n=206）报道了子宫内膜血流VI、FI、VFI，以VI 为研究结果的各研究间存在一定的异质性（I2=94%，P<0.000 01），随机效应模型Meta 分析结果显示，试验组的VI 高于对照组，差异有统计学意义[WMD=1.01，95%CI（0.46，1.55），P=0.0003]（图4）。以FI、VFI 为研究结果的各研究间异质性较小（I2=0%，P=0.51；I2=0%，P=0.60），固定效应模型Meta 分析结果显示，试验组的FI、VFI 均分别高于对照组，差异有统计学意义[WMD=4.53，95%CI（3.45，5.61），P<0.000 01；WMD=0.30，95%CI（0.24，0.35），P<0.000 01）]（图5～6）。

图4 两组术后子宫内膜VI 比较的Meta 分析

图5 两组术后子宫内膜FI 比较的Meta 分析

图6 两组术后子宫内膜VFI 比较的Meta 分析

2.3.3 A 型子宫内膜共4 项研究[7，9-11]（n=327）报道了A 型子宫内膜，各研究间存在一定的异质性（I2=63%，P=0.04），随机效应模型Meta 分析结果显示，试验组的A 型子宫内膜比例高于对照组，差异有统计学意义[OR=3.01，95%CI（1.38，6.60），P=0.006]（图7）。

图7 两组术后A 型子宫内膜比例比较的Meta 分析

2.4 发表偏移评估

对上述指标所纳入文献分别进行敏感分析，每剔除一篇后对剩余文献再次进行Meta 分析，每次分析的OR/WMD、95%CI 和P 值结果都与剔除前的结果相差不大，故本Meta 分析结果受单篇RCT 的影响较小，相对可靠。子宫动脉血流RI 文献漏斗图的对称性欠佳（图8），提示结果具有一定的不稳定性，可能与样本量小有关。

图8 子宫动脉血流RI 文献发表偏移的漏斗图

3 讨论

目前有关宫腔粘连的病因机制主要是纤维细胞增生活跃学说和神经反射学说，目前TCRA 后各种辅助治疗都有一定的局限性。雌激素用于TCRA 后促进子宫内膜生长与再生，有利于创面修复已成为共识，但雌激素用量及时限尚无统一标准[14-17]。大剂量雌激素可诱导子宫内膜纤维化和血栓的形成[18]，同时抑制卵巢的排卵功能[19]。阿司匹林可以抑制血小板聚集、降低前列腺素合成酶活性。宫腔粘连术后小剂量阿司匹林联合雌激素治疗，一定程度上可以减少雌激素对血流的影响，减少患者术后再粘连及血栓形成的风险[5]。

子宫动脉的终末动脉支为子宫螺旋动脉，主要营养子宫内膜。通过彩色多普勒超声可以观察子宫动脉及子宫内膜的血流情况，并可测量子宫动脉PI、RI 及子宫内膜VI、FI、VFI，反映子宫动脉及子宫内膜的血流灌注情况[20]。随着子宫动脉PI、RI 值的降低，血管阻力减小，子宫局部血流灌注增加；随着子宫内膜VI、FI、VFI 增加，子宫内膜血流灌注增加，子宫内膜修复过程中有良好的血液供应，从而促进损伤子宫内膜生长修复，A 型子宫内膜妊娠着床率明显增加。反之，子宫内膜血液供应差，影响子宫内膜修复，术后预后差。

本研究Meta 分析结果显示，试验组术后子宫动脉RI、PI 降低，子宫内膜VI、FI、VFI 增加，A 型子宫内膜比例增加（P<0.05），提示小剂量阿司匹林联合雌激素应用于TCRA 后可以改善子宫动脉血流灌注，促进子宫内膜的生长修复。但是由于本系统评价纳入符合标准的文献较少，且为单中心、小样本量研究，研究随访时间相对较短，对生殖系统的远期预后影响不明确。

综上所述，TCRA 后辅助应用小剂量阿司匹林可以改善子宫动脉血流，增加子宫内膜血流灌注，促进子宫内膜的修复。但以上结论尚需更多设计严谨、大样本、多中心随机对照研究加以验证。对远期生殖系统预后的影响值得进一步研究。

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