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炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）包括溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）、克罗恩病（Crohn′s disease，CD）及未分型的炎症性肠病（inflammatory bowel disease unclassified，IBDU），其发病机制不明，可能与免疫、遗传、环境等因素相关，临床表现主要为腹痛、黏液血便、腹部包块等。既往的研究表明，与发展中国家相比，西方发达国家的IBD 患病率较高，1980～2016年，西方工业化国家平均每年IBD 的患病率为（6.3～81.5）/10 万[1-2]，自1990年以来，亚太地区国家伴随着工业化的改变，IBD 的发病率逐渐上升，亚太地区年平均发病率为1.5/10 万，其中印度的发病率最高，为9.31/10 万，其次为中国的3.64/10 万[3]。根据保险索赔数据，2008年美国CD 和UC 的医疗人均支出分别为8265 美元和5066 美元[4-5]，现在，美国IBD 患者的医疗费用比未患IBD 的患者高3 倍[6]。2004～2016年，加拿大IBD 患者的年平均医疗费用为447 加元，此外还有一些额外的间接费用需考虑[7]。IBD 具有慢性、复发性、高致残率、高病死率等特点，严重影响患者的个人生活质量，增加经济负担，对公共卫生事业带来极大的挑战和压力。5-氨基水杨酸、激素、免疫抑制剂、生物制剂等是目前用于治疗IBD 的常用药物，但长期使用激素、免疫抑制剂等药物增加了IBD 机会性感染的风险，如EB 病毒（Epstein-Barr virus，EBV）感染[8]。

EBV 由Epstein 和Barr 于1964年在非洲儿童的Burkitt 淋巴瘤细胞中发现，其基因组是由双链DNA组成，是一种嗜人类淋巴细胞病毒的疱疹病毒，主要感染人类口咽部的上皮细胞和B 淋巴细胞，可通过唾液、血液传播，人群感染EBV 后，在口咽部上皮细胞内增殖，感染B 淋巴细胞，被感染的B 淋巴细胞进入血液循环后可造成全身感染并潜伏在人体内[9]。在人群中，超过90%的人曾感染EBV，感染后病毒在记忆B 淋巴细胞中建立潜伏感染，终生携带病毒，儿童原发性感染通常无症状，免疫功能抑制或某些触发因素可使潜伏感染的EBV 被激活，从而引起病毒血症[10]。EBV 被列为可能致癌的人类肿瘤病毒之一，被认为与恶性淋巴瘤、鼻咽癌、胃癌等有关，非肿瘤性EBV感染疾病主要包括传染性单核细胞增多症、慢性活动性EBV 感染、EBV 相关淋巴组织细胞增生性疾病[11]。

1 IBD 合并EBV 感染的流行病学

IBD 合并EBV 感染包括慢性活动性EBV 感染、原发性EBV 感染，当T 细胞免疫监视功能受损时，EBV潜伏感染基因的表达增强，从而促进病毒感染的B 细胞的增殖，进而激活潜伏的EBV 致病称为慢性活动性EBV 感染，而原发性EBV 感染是指首次感染EBV[10]。男性、体重指数低、吸烟、病程长、使用免疫抑制剂、疾病活动期等被认为是感染病毒的危险因素[12]。既往的研究表明，IBD 患者EBV 感染的患病率明显增高，在重症、UC、男性患者中更为显著[13-14]。IBD 患者EBV 感染患病率为33.3%，而正常人患病率为7.5%，且EBV感染患病率与疾病活动之间存在显著的相关性[8]。在难治性IBD 中，60%的患者肠道组织EBV 编码的RNA（Epstein-Barr virus-encoded RNA，EBER）阳性，而非难治性IBD 中只有25%的患者EBER 阳性[15]。

在免疫缺陷的宿主中，EBV 可诱导淋巴细胞增殖性疾病、淋巴瘤和嗜血细胞综合征的发生[16]。EBV 潜伏基因与癌基因的相互作用导致宿主细胞周期紊乱，包括促进G1/S 期转变和抑制细胞凋亡，从而促进EBV 相关肿瘤、淋巴增殖性疾病的发展[17]。

2 IBD 患者EBV 感染的临床特点

感染EBV 后潜伏期为5～15 d，约半数的患者有前驱症状，如全身不适、头痛、畏寒、鼻塞、恶心、呕吐、食欲不振、稀便等；IBD 患者合并EBV 感染主要表现为在腹痛、黏液血便、腹泻等症状的基础上出现发热、乏力、淋巴结肿大、脾肿大、肝肿大、肝功能异常、血小板减少、贫血、皮疹等[18]。Pezhouh 等[15，19]对难治性IBD与EBV 感染的相关性进行研究，将手术切除的结肠标本进行EBER 原位杂交，结果提示EBER 阳性与炎症和粘膜溃疡深度成正相关。Bertalot 等[20]报道年轻男性UC 患者，病情加重后使用激素诱导缓解治疗无效，血清EBV 抗体阳性，结肠活检提示实时荧光定量PCR 法检测EBVDNA 呈阳性，确诊为UC 合并EBV感染，激素联合抗病毒治疗后病情得到控制，提示EBV 感染与疾病活动相关。

使用免疫抑制剂的IBD 患者更易出现EBV 感染，从而导致嗜血细胞综合征和淋巴瘤的发生风险增高[21-23]，淋巴瘤更易出现在年轻男性IBD 患者中[23-24]。Magro 等[14]进行的一项前瞻性研究纳入379 名人员（297 名为IBD 患者，82 名为正常人），其中90%以上的患者有EBV 抗体，实验组治疗药物分别为5-氨基水杨酸、硫唑嘌呤、英夫利昔单抗、英夫利昔单抗联合硫唑嘌呤，在IBD 患者中，使用英夫利昔单抗、英夫利昔单抗联合硫唑嘌呤、硫唑嘌呤治疗的患者EBV 感染的患病率高于使用5-氨基水杨酸治疗的患者。Juan等[25]报道长期使用英夫利昔单抗、硫唑嘌呤治疗的男性CD 患者，出现难治性直肠溃疡，切除病变直肠行EBER 检测后确诊为EBV 阳性淋巴细胞增殖性疾病。Hamanaka 等[26]报道年轻男性CD 患者，10年来长期使用英夫利昔单抗、硫唑嘌呤维持治疗，后被诊断为EBV 阳性的弥漫大B 细胞淋巴瘤。Moran 等[27]报道CD 患者长期使用英夫利昔单抗、甲氨蝶呤、激素等治疗，后确诊为EBV 相关性淋巴细胞增殖性疾病，最后进展为霍奇金淋巴瘤。长期使用免疫抑制剂治疗的IBD 患者因其免疫调节失衡、免疫抑制作用，易出现机会性感染，EBV 感染的风险增高。IBD 合并EBV 感染加重炎症反应，延长诱导缓解时间，增加EBV 相关淋巴细胞增殖性疾病、EBV 相关肿瘤的发生风险。

3 EBV 检测

3.1 血清学检测

人感染EBV 后，病毒膜壳抗原（viral capsid antigen，VCA）、早期抗原（early antigen，EA）和EBV 核抗原（EB nuclear antigen，EBNA）可诱导产生相应抗体。VCA IgM 抗体是原发感染的最佳标志物，再度激活时无IgM，阳性率为100%，可在人体内持续存在4～8周；VCA IgG 抗体阳性代表既往和新近感染，阳性率为100%，可终生存在人体内；EBNA 抗体有助于嗜异性抗体阴性病人的诊断，阳性率为100%，在人体内终生存在；EA 抗体在重症单核细胞增多症患者、鼻咽癌和Burkitt 淋巴瘤患者中出现；若VCA IgM、EAIgG 呈阳性，提示EBV 活动感染；EBV 感染还应联合血清EBDNA 检测，若实时荧光定量PCR 法检测血中EBVDNA 呈阳性，则提示EBV 活动感染[28]。

3.2 内镜及组织学检测

UC 内镜下主要表现为结肠弥漫性的黏膜和黏膜下的溃疡，组织学表现为黏膜和黏膜下层的炎症反应，灶性淋巴样增生，组织血管增多，轻度水肿，常见隐窝脓肿；CD 内镜下主要表现为胃肠道节段性、跳跃性的透壁炎症，局限性的阿弗他溃疡、线性溃疡、铺路石征象，组织学表现为斑片状的透壁性炎症，组织明细水肿，灶性淋巴样增生，可见淋巴结上皮细胞样肉芽肿[29]。EBV 感染内镜下主要表现为弥漫性的黏膜浅层、不规则的小溃疡，主要累及结肠和小肠，组织学表现为硬膜内炎症伴淋巴浸润、裂隙状溃疡和上皮内淋巴细胞增多等[18]。IBD 合并EBV 感染易出现结肠黏膜层至肌层的炎症、溃疡，且溃疡深度与EBER 阳性程度呈正相关，内镜下取材均选取溃疡及溃疡边缘的组织进行组织学检查[15]。对结肠黏膜进行系统和广泛的取样进行EBV 免疫组化检测，可考虑使用103 拷贝/105 细胞来界定是否为EBV 感染所致的难治性IBD[11]。

4 治疗

超过90%的人曾感染过EBV，大部分人感染EBV后病程具有自限性，表现为亚临床感染或潜伏感染，现无有效的疫苗；IBD 出现慢性活动性EBV 感染通常是由于免疫力低下或免疫抑制状态所导致的潜伏EBV 再激活[10]。IBD 患者出现活动性EBV 感染时，抗病毒治疗药物如阿昔洛韦、更昔洛韦效果欠佳；原发性EBV 感染对IBD 患者的危害极大，严重的原发性EBV 感染可考虑使用更昔洛韦或膦甲酸进行抗病毒治疗；对于复杂型EBV 感染来说，更昔洛韦和膦甲酸比阿昔洛韦疗效更好，但副作用更大[30]。IBD 合并EBV感染需抗病毒治疗时推荐使用更昔洛韦5 mg/kg 静脉注射，2 次/d，使用2～3 周，用药期间需监测血常规，避免发生骨髓抑制，对更昔洛韦过敏或耐药患者可选用膦甲酸90 mg/kg 静脉注射，2 次/d，使用2～3 周，用药期间需监测肾功能[31]。欧洲克罗恩病与结肠炎组织[30]建议在开始使用免疫调节剂治疗前先进行血清学EBV 的检测，在免疫调节剂治疗期间，严重的原发性EBV 感染可考虑抗病毒治疗并减量或停止免疫调节剂；并发EBV 相关性淋巴增殖性疾病或淋巴瘤的患者，抗病毒治疗无效，需与血液科医生联合制订治疗方案，部分患者在停用免疫抑制剂后病情可得到控制，若停用免疫抑制剂后病情无好转，CD20 阳性的B淋巴细胞增殖性疾病可考虑使用利妥昔单抗治疗；在IBD 患者中，相对于慢性EBV 感染来说，原发性EBV 感染的危害更大，血清学EBV 抗体阴性的IBD患者，因为免疫抑制剂可能增加原发性EBV 感染的发生风险，故优先选用生物制剂而不是免疫抑制剂。确诊为合并EBV 感染的难治性IBD 患者，使用激素联合更昔洛韦治疗，可有效诱导缓解[21]。

5 小结

在IBD 患者中，EBV 感染发病率较正常人增高，且出现EBV 相关性淋巴细胞增殖性疾病、恶性肿瘤、嗜血细胞综合征等并发症的风险增高。对于难治性IBD，应常规检测血清及组织学EBV 检测，对结肠粘膜进行系统和广泛的取样进行免疫组化，当病毒拷贝数大于103/105 细胞，应警惕EBV 感染所致的难治性IBD，感染严重时抗病毒治疗并减量或停用免疫抑制剂，推荐更昔洛韦或膦甲酸静脉注射抗病毒治疗。原发性EBV 感染对于IBD 患者更为凶险，而免疫抑制剂可能增加原发性EBV 感染的风险，故在使用免疫抑制剂治疗IBD 之前，需进行血清学EBV 检测，若EBV 抗体为阴性，推荐使用生物制剂代替免疫抑制剂。在免疫抑制剂治疗期间，严重的原发性EBV 感染可考虑抗病毒治疗并减量或停止免疫抑制剂，如果出现EBV 相关的淋巴细胞增殖性疾病，抗病毒治疗无效，应停止使用免疫调节剂，与血液科医生联合制订治疗方案。

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