Article Info

进展性脑卒中（progressive ischemic stroke，PIS）通常指神经功能缺损症状在发病1 周内逐渐加重的脑卒中[1]。PIS 是对临床预后有严重影响的一类脑卒中，也是脑卒中患者致残率、死亡率增高的主要原因之一，因此其早期治疗的临床意义尤为重要。丁苯酞作为一种我国自主研发的多靶点抗缺血药物，通过阻断缺血性脑卒中的多种病理过程，可以明显改善患者的神经缺损，目前已经是脑卒中的推荐用药[2]，也广泛应用于PIS 的治疗中。因为动脉血栓形成的关键病理生理机制是血小板聚集、凝血机制激活、纤维蛋白血栓的形成等，所以抗血小板、抗凝、静脉溶栓及血管内治疗均为PIS 可行且有效的治疗方案。但由于时间、经济因素等限制，仅有不足5%的PIS 患者能接受静脉溶栓、血管内治疗[3-4]。抗凝治疗的效果也尚无明确循证学依据，且需考虑到其出血的不良反应。替罗非班作为血小板糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa 受体的可逆性拮抗剂，能够快速阻断血小板聚集的最后通路，在急性冠脉综合征中替罗非班的应用已有明确的循证医学证据支持[5]，且也有关于应用替罗非班治疗急性脑卒中有效性的报道。但目前关于替罗非班、丁苯酞联合治疗PIS 很少有报道，为进一步明确替罗非班联合丁苯酞治疗PIS 的价值，本研究选取沈阳市第五人民医院收治的81 例PIS 患者作为研究对象，探讨替罗非班联合丁苯酞治疗PIS 的效果及安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年1月～2019年5月沈阳市第五人民医院收治的81 例PIS 患者作为研究对象，按照随机数字表法将其分为对照组（40 例）和治疗组（41 例）。治疗组中，男22 例，女19 例，平均年龄（62.13±9.21）岁。对照组中，男21 例，女19 例，平均年龄（63.5±10.18）岁。两组患者的性别、年龄等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究已经沈阳市第五人民医院医学伦理委员会批准，所有患者及家属签署知情同意书。

纳入标准： ①患者符合2014年急性缺血性脑卒中的诊断标准[2]；②符合2004年欧洲进展性卒中工作组提出的诊断标准患者[6]：用斯堪的那维亚评分（SSS）对神经功能缺损连续2 次评估，意识状态、上下肢运动、眼球活动连续评分变化＞2 分或语言评分变化＞3分，且除外脑出血原因所致的PIS 患者。排除标准：①接受静脉溶栓治疗或血管内治疗患者； ②出血体质、活动性出血或2 周内进行过大型手术者；③血小板计数＜100×109/L 患者；④严重心、肝、肾功能异常者；⑤处于妊娠期的患者。

1.2 方法

两组患者均予控制血糖血压，口服抗血小板药物，强化他汀等常规治疗。

对照组给予丁苯酞注射液（石药集团，国药准字：H20100041，产品批号：618181106）100 ml 静脉滴注治疗，2 次/d，治疗2 周。

治疗组患者采用替罗非班（武汉远大制药集团有限公司，国药准字：H20041165，产品批号：190104）联合丁苯酞治疗。丁苯酞治疗方法同对照组。替罗非班持续泵入治疗，0.07 μg/（kg·min），治疗72 h。

1.3 观察指标及评价标准

观察两组患者治疗前后的美国国立卫生院卒中量表（NIHSS）评分、日常生活能力评定量表（Barthel）评分、治疗总有效率及不良反应发生情况。

①应用NIHSS 评分对患者的神经功能缺损情况进行评估，分值范围0～42 分，分数越高，表示患者的神经功能缺损程度越严重； ②应用Barthel 评分评估患者的独立生活能力，分值范围0～100 分，分数越高，表示患者的生活自理能力越强；③参照NIHSS 评分标准评估患者的临床疗效，标准如下。基本痊愈：NIHSS评分减少91%～100%；显著进步：NIHSS 评分减少46%～90%；进步：NIHSS 评分减少18%～45%；无变化：NIHSS评分减少或增加18%以内；恶化：NIHSS 评分增加18%以上。总有效率=（基本痊愈+显著进步+进步）例数／总例数×100%[7]。③观察两组患者是否出现血尿、消化道出血、颅内出血等不良反应。

1.4 统计学方法

采用SPSS 13.0 统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（

±s）表示，两组间比较采用t 检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2 检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后NIHSS、Barthel 评分的比较

两组患者治疗前的NIHSS、Barthel 评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。两组患者治疗后的NIHSS评分均低于治疗前，Barthel 评分高于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗后，治疗组患者的NIHSS评分低于对照组，Barthel 评分高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表1）。

2.2 两组患者治疗总有效率的比较

治疗组患者的治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

2.3 不良反应发生情况

治疗期间两组患者均未出现血尿、消化道出血、颅内出血等严重不良反应。

3 讨论

PIS 多发生于脑动脉硬化基础上，而其促发因素就是血小板的聚集，这也是血栓形成的主要原因。所以抗血小板聚集的治疗被循证医学证实是防治PIS最有效的方法之一[8]。近年，人们在血小板细胞分子生物学方面的研究取得了巨大进展，最重要的是认识到血小板活化能诱导GPⅡb/Ⅲa 受体发生构象变化，使受体与纤维蛋白原的亲和力明显增加，结合的纤维蛋白原进一步使血小板发生交联作用，从而引起血小板聚集，故血小板GPⅡb/Ⅲa 受体拮抗剂已成为最有效的抗血小板聚集药物之一，原因就是它可以阻断血小板聚集的最后通路 [9]。目前专家共识认为血小板GPⅡb/Ⅲa 受体拮抗剂-替罗非班可以迅速抗血小板，可作为心血管疾病推荐用药[10]。且替罗非班在停止注射4 h 后，其作用会完全消除，所以可能会较其他抗血小板药物出血风险更低[11-12]。另外口服阿司匹林会引起血小板减少，从而增加胃肠道及颅内出血的风险，但并未在替罗非班的一系列研究中发现诸如血小板减少等的并发症[13]。所以说替罗非班较口服抗血小板药物来说具有起效快、针对性强、安全性高、无用药途径限制等优势[14]。近年来也有关于替罗非班治疗PIS 的报告，提示其在小血管闭塞的PIS 有明显疗效[15]。丁苯酞与天然的左旋芹菜甲素具有相同的结构，为人工合成的消旋正丁基苯酞。动物实验研究表明，丁苯酞可以通过阻断缺血性脑卒中所致脑损伤的多个病理环节，抑制神经细胞凋亡，使脑内缺血区的微循环和血流量得以改善，并且具有减轻脑水肿、抗血小板聚集的作用，明显地缩小了大鼠局部脑缺血的梗死面积[16]。临床研究结果显示，丁苯酞能显著改善中枢神经系统的急性缺血性损伤，明显降低神经组织花生四烯酸含量，促进内皮细胞产生舒血管因子NO和前列环素I2，抑制中枢神经系统兴奋性递质谷氨酸过度释放，通过抑制自由基直接阻断其对神经系统和血管内皮的损伤，通过上述S 机制发挥急性缺血性损伤的神经保护作用，控制PIA 的发展[16]。

表1 两组患者治疗前后NIHSS、Barthel 评分的比较（分，

±s）

表2 两组患者治疗总有效率的比较[n（%）]

正是因为上述机制，替罗非班、丁苯酞均在PIS治疗中发挥着积极作用，而PIS 为多种病因和病理机制共同参与的复杂病程，治疗的关键在于防止血栓进一步发展及斑块脱落，减轻脑水肿，抑制自由基，开通侧支循环，减少炎症因子释放，恢复脑血流量等[10-12]，因此如果不同作用机制的药物联合治疗、协同治疗，会取得更好的疗效，而目前国内外关于替罗非班、丁苯酞联用治疗PIS 鲜有报道。本研究旨在明确替罗非班联合丁苯酞治疗PIS 的价值，研究结果显示，治疗组患者治疗后的NIHSS 评分低于对照组，Barthel 评分高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；治疗组患者的临床治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组患者均未发生严重不良反应。提示替罗非班联合丁苯酞治疗PIS 效果明确，安全性高，具有潜在的临床应用价值，但因本研究属于单中心、小样本病例观察，所以关于两药治疗PIS 的安全性和有效性尚需进一步多中心、大样本临床试验去证实。

综上所述，替罗非班联合丁苯酞治疗PIS 的效果较好，安全性高，值得临床应用推广。

[参考文献]

[1]黄莺，李莉.进展性缺血性脑卒中的研究进展[J]，内蒙古医科大学学报，2018，40（2）：201-205.

[2]中华医学会神经病学分会，中华医学会神经病学分会脑血管病学组.中国急性缺血性脑卒中诊治指南.2014[J]中华神经科杂志，2015，48（4）：246-257.

[3]吴福珍，董芳，余萍，等.急性脑梗死静脉溶栓治疗进展[J].现代实用医学，2018，30（2）：277-278.

[4]李娟，赵芳芳，宁方波，等.急性进展性缺血性脑卒中血管内治疗的疗效分析[J].中华临床医师杂志（电子版），2017，11（3）：375-378.

[5]Lang SH，Manning N，Armstrong N，et al.Treatment with tirofiban for acute coronary syndrome （ACS）：a systematic review and network analysis[J].Curr Med Res Opin，2012，28（3）：351-370.

[6]屈征，王瑞，李艳玲，等.小剂量阿加曲班联合阿司匹林治疗急性进展性卒中的临床研究[J].中风与神经疾病杂志2019，36（6）：552-554.

[7]孔德强，魏向东，王建桥，等.丁苯酞联合抗血小板药物治疗高龄老年脑梗死的疗效观察[J].临床与病理杂志，2016，36（4）：359-363.

[8]郝静，赵娜，等.替罗非班治疗进展性缺血性卒中的疗效和安全性观察[J].解放军医学院学报，2017，38（5）：409-413.

[9]王升，刘梦，郑远征，等.小剂量替罗非班与双抗治疗进展性脑卒中的疗效对比及安全性评价[J].中国实用神经疾病杂志，2017，20（58）：23-25.

[10]刘晓丽，彭萍安.血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受体拮抗剂在冠状动脉粥样硬化性心脏病治疗的中国专家共识（2016）[J].心肺血管病杂志，2016，35（12）：923-932.

[11]Jovin TG，Chamorro A，Cobo E，et al.Thrombectomy within 8 hours after symptom onset in ischemic stroke[J].N Engl J Med，2015，372（24）：2296-2306.

[12]Berkhemer OA，Fransen PS，Beumer D，et al.A randomized trial of intraarterial treatment for acute ischemic stroke[J].N Engl J Med，2015，372（1）：11-20.

[13]Pan X，Zheng D，Zheng Y，et al.Safety and efficacy of Tirofiban combined with endovascular treatment in acute ischaemic stroke[J].Eur J Neurol，2019，26（8）：1105-1110.

[14]Li W，Lin L，Zhang M.et al.Safety and preliminary efficacy of early Tirofiban treatment after alteplase in acute ischemic stroke patients[J].Stroke，2016，47（10）：2649-2651.

[15]Ciccone A，Motto C，Abraha I，et al.Glycoprotein Ⅱb-Ⅲa inhibitors for acute ischaemic stroke[J].Cochrane Database Syst Rev，2014，（3）：CD005208.

[16]胡岩芳，王建民，刘科，等.急性进展性脑梗死应用依达拉奉联合丁苯酞注射液及丁苯酞胶囊序贯治疗的疗效[J].中国临床研究，2018，31（3）：393-396.