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多重耐药菌（MDR）是指对临床使用的三类或三类以上抗菌药物同时呈现耐药的细菌[1]，其中最需要关注的是碳青霉烯耐药革兰阴性杆菌（CRO），主要包括碳青霉烯耐药大肠埃希菌（CREC）、碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌（CRKP）、碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）和碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌（CRPA）四种类型[2]。碳青霉烯类抗菌药物包括厄他培南、亚胺培南、美罗培南、帕尼培南、比阿培南等[3]。碳青霉烯类药物的作用机制是通过阻止细菌细胞壁的合成从而起到杀菌作用[4]。碳青霉烯类药物的抗菌谱广，对革兰阳性、革兰阴性菌、厌氧菌等均具有较强抗菌作用[5]，尤其对于产超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）肠杆菌科细菌和头孢菌素酶（AmpC）的多重耐药革兰阴性杆菌具有很好的抗菌活性[6-8]，对于多重耐药的非发酵菌（铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌）也具有很好的抗菌效果[9-10]。由于碳青霉烯抗菌药物是目前复杂性感染治疗的终极防线，但任何抗生素的不合理使用必然会引起耐药菌的出现[11]。碳青霉烯类药物不仅列入特殊使用级抗菌药物管理严格限制其使用，国家卫生健康委员会也出台相关的文件要求对碳青霉烯类药物进行专档管理，制定了《碳青霉烯类抗菌药物临床应用专家共识》和《碳青霉烯类抗菌药物临床应用评价细则》[2]。目前耐碳青霉烯的细菌不仅存在非发酵菌中，甚至在一些肠杆菌科细菌中也时常出现[12]。对于耐碳青霉烯的大肠埃希菌和耐碳青霉烯的肺炎克雷伯菌的患者病情更凶险，死亡率更高[13-14]。目前发现耐碳青霉烯的主要耐药机制为产生碳青霉烯酶，外膜的低通透性，主动外排泵的过度表达[15]。本研究对我院2019年1～6月检出CRO的患者病历进行回顾性分析和用药合理性的点评，以期能够提高对CRO更加规范合理有效的治疗，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2019年1～6月我院共送检培养标本4194人份，培养阳性菌株759株，阳性率为18.1%。其中革兰阴性菌584株，占76.9%；革兰阳性菌167株，占22.0%；真菌8株，占1.1%。筛选出CRO感染病例资料，并对结果进行统计分析。本研究经医院医学伦理委员会批准。

1.2 方法

根据《处方管理办法》《医院处方点评管理规范（试行）》《抗菌药物临床应用指导原则（2015年）》《热病46版》及抗感染相关指南和专家共识[8-16]对我院的CRO分布情况、耐药性及治疗合理性进行点评分析。

1.3 统计学方法

采用SPSS 19.0统计学软件和Excel表格对数据进行描述性分析。

2 结果

2.1 CRO的标本来源

2019年1～6月我院CRO共60株，分别为CREC 5株（8.3%），CRKP11株（18.3%），CRPA 14株（23.3%），CRAB 30株（50.0%）；我院培养出耐药菌CRO的标本主要来源为痰液56株（93.3%），血液2株（3.0%），中段尿液2株（3.3%）（表1）。

表1 CRO的标本来源（株）

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2.2 CRO的科室来源

2019年1～6月我院培养出耐药菌CRO的科室来源：ICU 30株（50.0%），呼吸科23株（38.3%），脑外科4株（6.7%），泌尿外科2株（3.3%），儿科1株（1.7%）（表2）。

表2 CRO的科室来源（株）

2.3 CRO的检出及耐药情况

我院培养出的铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌的药敏结果具体见表3～4，CRO对大部分抗菌药物耐药，仅对少数氨基糖苷类、氟喹诺酮类、米诺环素、复方新诺明、替加环素（除铜绿假单胞菌）敏感。

2.3.1 铜绿假单胞菌及鲍曼不动杆菌的耐药情况2019年1～6月共培养出铜绿假单胞菌122株，鲍曼不动杆菌52株，对碳青霉烯类的耐药率分别为11.1%、58.1%，其他耐药情况具体见表3。

2.3.2 大肠埃希菌及肺炎克雷伯菌耐药情况 2019年1～6月共培养出大肠埃希菌172株，肺炎克雷伯菌145株，对碳青霉烯类的耐药率分别为3.0%、7.6%，其他耐药情况具体见表4。

2.4 CRO的治疗

2019年1～6月我院对耐药菌CRO的治疗，根据药敏结果选药的总比例为30.0%，耐药菌总治疗有效率为76.7%，具体见表5。

3 讨论

我院2019年1～6月大部分CRO的标本来源为痰液（56株），血液和中段尿液各仅为2株。痰液标本很容易受外界的因素污染或定植的影响，培养出致病菌的概率较低。因此，建议临床科室尽量取无菌血液或者体液标本做细菌培养，取痰液标本尽量取深部做培养。

表3 铜绿假单胞菌及鲍曼不动杆菌的耐药情况（%）

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“R”表示耐药；“S”表示敏感；“-”表示无数据

表4 大肠埃希菌及肺炎克雷伯菌耐药情况（%）

“R”表示耐药；“S”表示敏感

我院典型的用药不合理存在以下几个方面。（1）选药剂量不合理：①多次痰培养为CRAB，药敏提示头孢哌酮舒巴坦的最低抑菌浓度（MIC）为32μg/ml，该值表明头孢哌酮舒巴坦对鲍曼不动杆菌为中介（中介是介于敏感和耐药之间），更改抗菌药物为头孢哌酮舒巴坦2 g，q8h，病情未好转。此患者使用头孢哌酮舒巴坦2 g，q8h剂量过小，特别是在中介敏感的情况下，剂量不足更容易导致细菌耐药，导致治疗失败；②1例患者的痰培养为CRPA仅对阿米卡星和多黏菌素敏感。给予阿米卡星0.6 g，q12h静脉滴注治疗。该患者用药指征不明确，由于为恶性肿瘤患者长期放化疗，仅C反应蛋白（CRP）高，且无发热，培养菌的定植可能性大，即使培养出的是致病菌，单用阿米卡星更容易导致其耐药；阿米卡星的剂量过大，常规给予0.6 g，qd即可，增大一倍（0.6 g，q12h）的剂量更容易导致严重的（肾脏）不良反应；③对于CRO药敏美罗培南MIC为8 mg/L的患者使用美罗培南需要使用大剂量。（2）药物选择不合理：对于ICU和脑外科部分重度脑外伤及脑动脉瘤术后CRO患者，选择氟喹诺酮类药物左氧氟沙星注射液或环丙沙星注射液，氟喹诺酮类药物对中枢神经系统不良反应多，如必须使用时应严密观察不良反应。（3）单药治疗CRO：患者培养为CRPA，该株铜绿假单胞菌药敏结果显示环丙沙星为中介的情况下单独使用环丙沙星，最终导致疗效不佳。对于CRO的治疗，环丙沙星只能作为联合不能单独使用。（4）药物联用不合理：对于使用美罗培南的患者要避免联用丙戊酸钠，因为碳青霉烯类药物会降低丙戊酸钠的浓度。（5）通过细菌培养出耐药菌，临床上存在仅凭药敏结果选择药物的现象，且对于耐药菌规范治疗考虑欠妥。

表5 CRO的治疗

此外，对于ICU多例患者同一时间段内培养出相同的耐药菌时，医护人员要做好手卫生和环境的消毒，严防医院交叉感染的发生。同时为了更好地规范抗菌药物的合理使用，临床还应做好如下几点：①标本正确采集，及时送检，及时接种，保证标本质量及检验结果的准确；②药敏结果回报后，需及时在病志中记录分析，及时根据药敏及病情调整抗菌药物；③及时评估治疗效果，复查培养+药敏，必要时进一步调整抗菌药物；④药物选择必须结合临床，如未根据药敏结果选择药物，应在多重耐药菌抗菌药物使用过程中要严格加强监测，要对实验室结果进行分析，首先排除是否有标本误差、实验室误差，使用抗菌药物前后须严密观察病情，及时评估效果，及时复查。⑤兼顾抗菌药物对病情的影响，如重度脑外伤患者，选药时尽量避免选用对中枢神经系统不良反应多的药物；⑥尽可能送高质量的合格标本，加强无菌体液、血液标本的送检，明确培养+药敏目的，把握送检指征；⑦使用抗菌药物应有相应的诊断。

综上所述，CRO已成为医院内感染的重要病原菌，应加强多重耐药菌的监管及碳青霉烯类抗菌药物的合理使用，注意手卫生，减少或避免多重耐药菌的产生。

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