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宫颈癌是全世界常见的女性恶性肿瘤之一，据估计，全球每年56.9万新增病例和27.5万死亡病例[1-2]。尤其在中低收入国家，87%死亡病例是来自中低收入国家[3]。中国女性宫颈癌发病率为98.9/10万，且总体发病率逐年上升，死亡率为30.5/10万，5年生存率为54%～90%[4]。局部晚期宫颈癌（LACC）患者治疗方案首选同步放化疗，虽近期疗效尚可，但长期大量的随访数据表明远期预后差，易出现复发和转移。治疗前进行预后评估对拟定个体化治疗方案以及治疗策略有重要的指导意义。目前学术界综合评估患者治疗前的一般情况、是否有人类乳头瘤病毒（HPV）感染史、血红蛋白（Hb）指标、肿瘤分期及分化程度、治疗方式等因素，以期精确评估患者预后，精准指导临床治疗。本文就LACC 预后因素进行综述。

1 流行病学和一般资料

1.1 年龄

据我国流行病学统计，宫颈癌患者初诊时年龄＞35岁的占16%，35～45岁的占41.7%[5]。黄婷等[6]进行的相关研究显示，年轻LACC患者的5年生存率优于老年患者。然而进行的多因素分析表明年龄并非疾病相关死亡率的危险因素。一项研究[7]将959例患者按年龄分为两组（≤65岁及65岁以上）进行分析年龄与宫颈癌预后的关系，尽管统计学上老年患者的生存率较低（74.7% vs.57.1%，P＜0.01），但接受了标准治疗的患者在癌症特异性生存率（CSS）方面没有显著差异。在多变量分析中，临床阶段、组织学类型、治疗强度和原发手术均保持独立预后因素，但年龄并非独立的预后因素。因此，年龄是否是宫颈癌预后的独立危险因素还有待进一步验证。

1.2 HPV

高危型HPV 持续感染是宫颈癌发生的主要病因之一，几乎直接参与宫颈癌的发病机制。HPV16型和HPV18型是最常见的高危型HPV类型，分别占50%和10%。在宫颈癌病例中还有其他的HPV感染类型，包括HPV-31、HPV-33和HPV-45 （分别约占5%），HPV-52（占3%）以及HPV-35和HPV-58（约占2%），而对于中国妇女以HPV16型、HPV52型以及HPV58型最常见[2，8]。不同的病理类型与不同型的HPV 生物学行为差异有关，HPV18型感染与腺癌发生的相关性比鳞癌强，相比感染其他类型，感染HPV18型的预后更差[9]。及时检测是否有高危型HPV感染，进行早期宫颈癌筛查，对改善宫颈癌预后起关键作用。

1.3 分子生物标志物

宫颈癌的发生发展过程中，仅持续性的HPV感染不足以发展为宫颈癌，还需要促进肿瘤进展和转移的其他生物因子的改变最终导致疾病发生。据报道，在宫颈癌中人表皮生长因子受体（HER）表达会上调，但其预后和治疗价值目前仍不清楚[10]。Martinho 等[11]对一系列宫颈腺癌患者进行免疫组化检测，观察到患者存在HER 蛋白过度表达，主要是HER2，也是一个独立的预后指标。而上皮生长因子受体（EGFR）与HER2 同属于HER家族。EGFR是在鳞状肿瘤中优先表达[12]。在鳞状上皮癌中EGFR表达率可从6%到90%，目前EGFR 抑制剂已在多种肿瘤的治疗方面广泛应用[13]。EGFR和HER2 双重阳性的患者的无复发生存期（RFS）明显缩短，而HER2 阳性与肿瘤大小显著相关（P＜0.05），EGFR和HER2是潜在的治疗靶标，它们的共同表达是宫颈腺癌的不良预后因素[14]。血管内皮生长因子（VEGF）在癌变过程中也充当着重要角色，而且是不良预后的预测因子[15]。在宫颈癌中，VEGF表达增加和微血管密度增大均与较差的预后相关，使抗血管生成疗法成为治疗宫颈癌的选择[16]。一项研究通过酶联免疫吸附试验分析宫颈癌患者VEGF-A、VEGF-C、VEGFR-1和VEGFR-2的表达，结果表明，以中位数水平定义的高水平VEGF-A和VEGFR-2患者的总生存期（OS）明显短于低水平的患者（P＜0.05）；进一步多因素分析显示盆腔淋巴结受累（PLNI）、血清VEGF-A水平和血清VEGFR-2 水平增高是宫颈癌的独立预后因素[17]。

1.4 血液学指标

血小板增多对各种胃、肺和妇科等恶性肿瘤的预后具有影响价值[18]。Zhang 等[19]进行的一项Meta分析（n=12 778）结果表明，血小板增多症与5年OS 缩短相关（OR=2.70），并且与晚期肿瘤淋巴结转移有关（Ⅲ+Ⅳ；OR=2.14）。另一项Meta分析收集了6521例宫颈癌患者进行研究，结果表明，血小板计数升高与较短的OS、无进展生存期（PFS）和RFS 显著相关（P＜0.01）[20]。因此，血小板增多是评估癌症患者预后的一项重要指标。中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）从一定程度上可反映晚期患者的自身免疫力，进而体现对患者预后的影响[21]。王一然等[22]选择247例接受同步放化疗的宫颈癌患者（ⅠB～ⅢB期）进行回顾性分析，结果表明，治疗前的NLR 对评估宫颈癌患者的预后有较好的价值（AUC=0.591，P＜0.05），NLR 最佳分界值为2.08，NLR指标增高是影响OS和PFS 的不良因素，但其对宫颈癌预后影响的作用机制尚未明确，目前猜测可能与体内炎症反应相关，炎症通过改变肿瘤的微环境从而促进肿瘤的生长或转移。Hb 作为机体主要的携氧物质，关于贫血与宫颈癌患者治疗效果差的相关性在50年前已成为热点。Barkati 等[23]对治疗前Hb 水平与肿瘤特征和失败模式之间的相关性进行研究，结果表明，治疗前Hb 水平较低的患者与治疗前Hb 水平较高的患者相比，骨盆复发率及其他部位复发率均较高（P＜0.05）；其次，治疗前Hb 水平较高的患者OS及无病生存期（DFS）较长（P＜0.01）。Hb 水平低往往提示患者预后不佳。

2 肿瘤大小及病理因素

2.1 肿瘤大小

肿瘤大小是临床分期的主要指标之一，而临床分期从一定程度上对预后和治疗方案有决定性作用。肿瘤的临床分期很大程度上可以反映病情的轻重程度，分期越高，提示预后恶化趋势可能性越大。肿瘤体积的大小代表了肿瘤负荷的大小，是需要杀死癌细胞克隆数量的最直接指标。此外，巨大型肿瘤常常会导致乏氧，抗辐射性和局部控制不佳[24]。治疗过程中磁共振（MRI）连续测量经过治疗的肿瘤体积，发现体积减少率与5年局部控制率相关[25]。使用体外放射治疗（EBRT）（40～50 Gy）以后肿瘤体积减少率是局部控制率和PFS 最准确的预测因子。EBRT 结束后在MRI进行体积测量，初始体积＞40 cm3 而残余体积＞20%的肿瘤是局部治疗失败的预后因子（敏感性89%和特异性89%）[25]。

2.2 病理因素

肿瘤病理类型、浸润深度以及是否有淋巴结转移等是影响患者预后的重要因素。宫颈癌的病理类型包括鳞癌（SCC）、腺癌（AC）、腺鳞癌（ASC）、透明细胞癌、宫颈绒毛管状乳头状腺癌等[26]。其中又以SCC 最多见，占病例的75%；其次是AC，占病例的20%～24%。近年来，SCC 的发病率逐渐下降，而AC/ASC 的发病率正在增加[27]。Jonska-Gmyrek 等[28]纳入了161例患者（52例AC，109例SCC）进行研究，结果表明，AC患者年龄较SCC患者小（50岁vs.55岁），死亡率以及复发率更高（P＜0.01）；AC和SCC患者分期为Ⅱ期的5年生存率分别为63%和82%（P＜0.05），ⅢA期、ⅢB期生存率分别为33.6%和73%（P＜0.01）；AC和SCC患者分期为ⅢA期、ⅢB期的5年RFS（%）分别为24%和57%（P＜0.01）。提示AC预后较ASC差。几种病理因素包括盆腔淋巴结转移（LNM）、子宫旁受累（PI）和深层基质浸润（DSI）已被确定为复发的危险因素。有研究表明，LNM与宫颈癌的复发和远处转移密切相关，而淋巴管空间入侵（LVSI）是影响淋巴结转移的一个独立因素，LNM和LVSI 均为重要的生存不良预后因素[29]。Nougaret 等[27]选择1132例按FIGO分期为Ⅰ～Ⅱ期且病理类型为AC 或ASC 的宫颈癌患者进行回顾性分析，所有患者进行了根治性手术，多变量分析结果表明，病理类型为ASC，FIGO分期为Ⅱ期、原发肿瘤＞4 cm、DSI、LVSI、LNM、PI和阴道受累明显是RFS和CSS的不良预后因素；而仅DSI、PI和PLN阳性是影响CSS的独立预后因素。年轻人（年龄＜45岁）RFS明显改善。PLN阳性的患者进行术后辅助治疗后，疗效可显着改善。

3 治疗因素

3.1 放射治疗

3.1.1 外照射技术随着计算机技术、放射物理学以及科学研究的深入发展，调强适形放疗（IMRT）技术进入放射治疗学领域。IMRT是在三维适形放疗的基础上，能按要求调整射野内诸点的剂量。从理论上讲，IMRT可以最大化肿瘤的放射治疗剂量，同时最小化邻近正常器官和组织的剂量，从而改善治疗获益率。相比传统的根治性放疗，IMRT 能更好地适应肿瘤的不规则性，并且能显著减少膀胱及小肠的剂量，使患者的生存指标及生活质量更理想化。与常规放疗相比，行IMRT治疗的患者的急性和慢性毒性反应显著降低，且具有较好的短期疗效[完全缓解（CR）：87.7%vs.88.3%；部分缓解（PR）：7.0% vs.6.7%]，IMRT 组的5年PFS （%）明显高于常规放疗组（64.9% vs.44.3%），IMRT 计划产生了与目标更好的剂量一致性，并更好地保护了直肠、膀胱和小肠[30]。

3.1.2 腔内后装放疗后装治疗是宫颈癌放疗的重要基础，随着图像引导的近距离放疗（IGBT）技术的开展，肿瘤靶区（GTV）的定义及剂量评估更加精确。一项单机构研究和前瞻性多中心EMBRACE 研究[31]表明，LACC 的IGBT 高度差异化的剂量分布和显著的剂量递增在临床上是可行的。与经典的基于A点的近距离放射治疗相比，IGABT 响应的剂量适应性代表了实践的重大改变。可以将剂量升级至高风险临床目标体积，同时保留高风险器官。一项对731例接受了EBRT 联合同步化疗，然后进行IGBT治疗的宫颈癌患者进行的研究，结果表明，中位随访时间为43个月，FIGO分期ⅠA/ⅠB/ⅡA的患者百分比为22.8%，ⅡB为50.4%，ⅢA～ⅣB为26.8%。IGBT 联合放化疗可显著改善局部控制（LC，91%）、骨盆控制（PC，87%）、OS（74%）、CSS（79%）[32]。

3.2 同步放化疗

美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南（2019版）推荐FIGO分期为ⅡB～ⅣA期的宫颈癌患者治疗方式首选体外放疗加腔内近距离后装放射治疗的根治性放疗，联合铂类化疗药物为基础的同步放化疗[33]。放疗无法控制照射野以外的亚临床病灶，而中晚期的宫颈肿瘤体积大，缺氧细胞多，对放疗的敏感性差，为复发的潜在因素，因此单纯放疗的远期疗效不容乐观。化疗对放疗有增敏作用，同时放疗对化疗有协同作用，同步放化疗可提高患者局部控制率和OS[34]。但增加疗效的同时也增加了毒性反应，因此对于给药方式和给药剂量的研究有助于改善患者的生活质量。Datta 等[35]对2445例患者（CTRT 组：n=1217；RT 组：n=1228）进行Meta分析，其中有95.7%的患者为LACC，96%的患者为鳞癌；8项研究只使用顺铂化疗，4项使用顺铂联合化疗，2项单独或联合使用丝裂霉素C；亚组分析和荟萃回归未显示3种CTRT 方案的结局有任何显著优势。Meta分析表明同步放化疗改善了CR、OS和远期LC。但是在CTRT 中Ⅲ/Ⅳ级急性毒性的发生率也增加了10.4%（P＜0.01），而两组的远期毒性相似。

3.3 生物分子治疗

3.3.1 抗血管生成 VEGF 已成为包括宫颈癌在内的多种恶性肿瘤的治疗靶标。化疗与单克隆抗体贝伐单抗联合使用，现已成为复发/转移性宫颈癌的一线治疗方案[15]。研究表明，贝伐单抗联合化疗时，PFS：17.0 vs.13.3个月（P＜0.01）。贝伐单抗的联合使用可延长PFS[36]。GOG 240 确定阴道瘘是与贝伐单抗使用相关的新不良事件。但所有出现阴道瘘的女性均曾接受过骨盆放疗。2014年3月5日，英国的癌症药物基金会批准了贝伐单抗用于英格兰LACC患者[37]。2015年《NCCN指南》中将CDDP-紫杉醇-贝伐单抗和拓扑替康紫杉醇-贝伐单抗列为复发或转移性宫颈癌的一线治疗方案[38]。

3.3.2 免疫治疗免疫疗法已用于多种恶性肿瘤的治疗。使用PD-1/PD-L1 途径是有希望的。2018年启动了GOG 3016，这是一项针对宫颈癌的检查点抑制剂（cemiplimab）的第一个Ⅲ期随机试验[37]。Ⅰ期临床研究的初步结果表明，对于PD-L1 高度阳性的复发性或转移性的宫颈癌患者，PD-1 抗体（pembrolizumab）耐受性良好，并显示出潜在的抗肿瘤活性。为评估使用pembrolizumab 联合放射治疗的可能性提供了强有力的生物学依据[39]。

4 小结

目前我国仍存在大量的LACC患者，做好宫颈癌的早期筛查工作至关重要，虽然在我国宫颈癌疫苗已逐渐上市，但是在农村及偏远地区推广宫颈癌疫苗的注射以预防宫颈癌仍任重道远。随着科研的深入以及生物技术的进步，靶向治疗、免疫治疗等新兴的分子生物治疗将为LACC患者提供新的选择。在提倡精准、个体化治疗的时代，根据肿瘤生物特性、治疗特点进行深入的分析，全面评估高危预后因素，采取合理的治疗手段可以提高治疗效果以及患者生活质量，实现宫颈癌个体化、精准化治疗。

[参考文献]

[1]Li Y，Xu C.Human Papillomavirus-Related Cancers[J].Adv Exp Med Biol，2017，1018：23-34.

[2]Arbyn M，Weiderpass E，Bruni L，et al.Estimates of incidence and mortality of cervical cancer in 2018：a worldwide analysis[J].Lancet Glob Health，2020，8（2）：e191-e203.

[3]Datta NR，Samiei M，Bodis S.Radiation therapy infrastructure and human resources in low-and middle-income countries：present status and projections for 2020[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，2014，89（3）：448-457.

[4]Chen W，Zheng R，Baade PD，et al.Cancer statistics in China，2015[J].CA Cancer J Clin，2016，66（2）：115-132.

[5]Moore KN，Java JJ，Slaughter KN，et al.Is age a prognostic biomarker for survival among women with locally advanced cervical cancer treated with chemoradiation?an NRG oncology/gynecologic oncology group ancillary data analysis[J].Gynecol Oncol，2016，143（2）：294-301.

[6]黄婷，李军，雷章，等.年龄与宫颈癌预后状况分析[J].中国现代医学杂志，2017，27（21）：84-88.

[7]Shimamoto K，Satto T，Kitade S，et al.A study of treatments and outcomes in elderly women with cervical cancer[J].Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2018，228：174-179.

[8]De MC，Plummer M，Vignat J，et al.Worldwide burden of cancer attributable to HPV by site，country and HPV type[J].Int J Cancer，2017，141（4）：664-670.

[9]De SS，Quint WG，Alemany L，et al.Human papillomavirus genotype attribution in invasive cervical cancer：a retrospective cross-sectional worldwide study[J].Lancet Oncol，2010，11（11）：1048-1056.

[10]Reyes HD，Thiel KW，Carlson MJ，et al.Comprehensive profiling of EGFR/HER receptors for personalized treatment of gynecologic cancers[J].Mol Diagn Ther，2014，18（2）：137-151.

[11]Martinho O，Silva-Oliveira R，Cury FP，et al.HER Family Receptors are Important Theranostic Biomarkers for Cervical Cancer：Blocking Glucose Metabolism Enhances the Therapeutic Effect of HER Inhibitors[J].Theranostics，2017，7（3）：717-732.

[12]Ojesina AI，Lichtenstein L，Freeman SS，et al.Landscape of genomic alterations in cervical carcinomas[J].Nature，2014，506（7488）：371-375.

[13]Lu H，Wu Y，Liu X，et al.A prospective study on neoadjuvant chemoradiotherapy plus anti-EGFR monoclonal antibody followed by surgery for locally advanced cervical cancer[J].Onco Targets Ther，2018，11：3785-3792.

[14]Ueda A，Takasawa A，Akimoto T，et al.Prognostic significance of the co-expression of EGFR and HER2 in adenocarcinoma of the uterine cervix[J].PLoS one，2017，12（8）：e0184123.

[15]Minion LE，Tewari KS.Cervical cancer-state of the science：From angiogenesis blockade to checkpoint inhibition[J].Gynecol Oncol，2018，148（3）：609-621.

[16]Crafton SM，Salani R.Beyond Chemotherapy：An Overview and Review of Targeted Therapy in Cervical Cancer[J].Clin Ther，2016，38（3）：449-458.

[17]Mayumi S，Tetsuro O，Hiroaki K，et al.Serum vascular endothelial growth factor A and vascular endothelial growth factor receptor 2 as prognostic biomarkers for uterine cervical cancer[J].Clin Ther，2019，24（12）：1612-1619.

[18]Men H，Liang C，Yu M.Thrombocytosis as a prognostic factor in patients with renal cell carcinoma：a meta-analysis of literature[J].J Cancer Res Ther，2015，11（1）：67-72.

[19]Zhang X，Lv Z，Yu H，et al.The clinicopathological and prognostic role of thrombocytosis in patients with cancer：a meta analysis[J].Oncol Lett，2017，13（6）：5002-5008.

[20]Cao W，Yao X，Cen D，et al.Prognostic role of pretreatment thrombocytosis on survival in patients with cervical cancer：a systematic review and meta-analysis[J].World J Surg Oncol，2019，17（1）：132.

[21]Miyatani K，Saito H，Kono Y，et al.Combined analysis of thepre-and postoperative neutrophil-lymphocyte ratio predicts the outcomes of atients with gastric cancer[J].Surg Today，2018，48（3）：300-307.

[22]王一然，黄维，尹蕾，等.中性粒细胞与淋巴细胞比值对宫颈癌患者同步放化疗疗效及预后判断的临床意义[J].实用肿瘤学杂志，2018，32（5）：404-409.

[23]Barkati M，Fortin I，Mileshkin L，et al.Hemoglobin level in cervical cancer：a surrogate for an infiltrative phenotype[J].Int J Gynecol Cancer，2013，23（4）：724-729.

[24]He YX，Wang Y，Cao PF，et al.Prognostic value and predictive threshold of tumor volume for patients with locally advanced nasopharyngeal carcinoma receiving intensity-modulated radiotherapy[J].Chin J Cancer，2016，35（1）：96.

[25]Wang JZ，Mayr NA，Zhang D，et al.Sequential magnetic resonance imaging of cervical cancer：the predictive value of absolute tumor volume and regression ratio measured before，during，and after radiation therapy[J].Cancer，2010，116（21）：5093-5101.

[26]Twu NF，Ou YC，Liao CI，et al.Prognostic factors and adjuvant therapy on survival in early-stage cervical adenocarcinoma/adenosquamous carcinoma after primary radical surgery：a Taiwanese Gynecologic Oncology Group （TGOG）study[J].Surg Oncol，2016，25（3）：229-235.

[27]Nougaret S，Reinhold C，Alsharif SS，et al.Endometrial cancer：combined MR volumetry and diffusion-weighted imaging for assessment of myometrial and lymphovascular invasion and tumor grade[J].Radiology，2015，276（3）：797-808.

[28]Jonska-Gmyrek J，Gmyrek L，Zolciak-Siwinska A，et al.Adenocarcinoma histology is a poor prognostic factor in locally advanced cervical cancer[J].Curr Med Res Opi，2019，35（4）：595-601.

[29]Fujiwara H，Yokota H，Monk B，et al.Gynecologic Cancer InterGroup （GCIG）Consensus Review for Cervical Adenocarcinoma[J].Int J Gynecol Cancer，2014，24（9 Suppl 3）：S96-101.

[30]Du XL，Tao J，Sheng XG，et al.Intensity-modulated radiation therapy for advanced cervical cancer：acomparison of dosimetricand clinical out comes with conventional radiotherapy[J].Gynecol oncol，2012，125（1）：151-157.

[31]Lindegaard JC，Fokdal LU，Nielsen SK，et al.MRI-guided adaptive radiotherapy in locally advanced cervical cancer from a Nordic perspective[J].Acta Oncol，2013，52（7）：1510-1519.

[32]Sturdza A，Potter R，Fokdal LU，et al.Image guided brachytherapy in locally advanced cervical cancer：Improved pelvic control and survival in RetroEMBRACE，a multicenter cohort study[J].Radiother Oncol，2016，120（3）：428-433.

[33]周晖，白守民，林仲秋.《2019 NCCN 宫颈癌临床实践指南（第1版）》解读[J].中国实用妇科与产科杂志，2018，34（9）：1002-1009.

[34]高岩，张新，王纯雁.同步放化疗治疗中晚期宫颈癌的疗效及毒副作用[J].中国肿瘤，2013，22（1）：73-76.

[35]Datta NR，Stutz E，Liu M，et al.Concurrent chemoradiotherapy vs.radiotherapy alone in locally advanced cervix cancer：a systematic review and meta-analysis[J].Gynecol Oncol，2017，145（2）：374-385.

[36]Sarah MC，Ritu S.Beyond Chemotherapy：An Overview and Review of Targeted Therapy in Cervical Cancer[J].Clin Ther，2016，38（3）：449-458.

[37]Minion LE，Tewari KS.Cervical Cancer-State of the Science：From Angiogenesis Blockade to Checkpoint Inhibition[J].Gynecol Oncol，2018，148（3）：609-621.

[38]周晖，卢淮武，彭永排，等.《2015年NCCN 宫颈癌临床实践指南》解读[J].中国实用妇科与产科杂志，2015，31（3）：185-191.

[39]Borcoman E，Le TC.Pembrolizumab in cervical cancer：latest evidence and clinical usefulness[J].Ther Adv Med Oncol，2017，9（6）：431-439.